- •ЛЕКЦИЯ № 7
- •Свободнорадикальные процессы
- •Метаболизм, обусловленный реакциями радикального окисления
- •Строение биологических мембран
- ••Радикалы вступают в реакцию с липидами мембраны клетки, в результате происходит нарушение ее
- •Патогенетическое значение процессов свободнорадикального окисления
- •Элементарные реакции (стадии), через которые проходят свободные радикалы в период своей жизни (
- •В 1954 г. Борис Николаевич Тарусов - зав. кафедрой биофизики МГУ установил, что
- •Впервые мысль о патогенетическом значении свободных радикалов в жизнедеятельности человека высказал в 1956
- ••Денхам Харман (Denham Harman)
- •Академики Семенов Николай Николаевич и Эмануэль Николай Маркович
- ••В 1956 г. Н.М. Эмануэль выдвинул гипотезу о том, что свободные радикалы могут
- •Реакции зарождения свободных радикалов
- ••Зарождение радикалов in vivo происходит при окислении гемоглобина, миоглобина, а также в результате
- ••Н2О2 может быть использован фагоцитами для синтеза гипогалогенидов:
- •Н2О2 способен генерировать гидроксильные радикалы по реакция Габера-Вейса:
- •Гидроксильный радикал атакует липиды (R-H)
- •Наряду с ОН● радикалами к повреждающим агентам относят оксид азота NO●.
- •Молекулярный распад гидропероксидов
- •Как оказалось, АФК, возникают в результате случайных
- •8-гидрокси гуанин – маркер превращений ДНК, возникающих в результате активации процессов свободнорадикального окисления
- •Ферментативные ингибиторы окисления
- •Процессы с участием глутатиона
- •Антиоксиданты
- •Механизм действия антиоксидантов - фенолов
- •Широкое трактование понятия антиоксидантов в популярной литературе
- •Показано, что витамин Е и другие антиоксиданты снижают интенсивность дыхания. Это связано с
- •В организме
Молекулярный распад гидропероксидов
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R-H |
|
|
|
|
|
||
|
|
H |
HC |
HC CH CH |
R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R |
H2C C |
|
|
|
|
-R. |
|
|
|
|
|
||||||
|
|
OO. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
(RO2) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
HC |
|
HC |
|
CH |
CH R |
|
|
||||
|
|
|
|
R |
H2C C |
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
O |
|
O |
|
O |
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
R-CH -C |
|
+ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
C |
|
CH |
|
C |
CH-R |
|||||||
|
2 |
|
|
|
|
|
2 |
||||||||||
|
|
|
H |
|
H |
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Как оказалось, АФК, возникают в результате случайных
ошибок в работе электроно-транспортной цепи митохондрий, в результате повреждается геном и внутренняя мембрана митохондрий.
Таким образом, свободные радикалы повреждают липиды клеточных мембран, белки и наследственный аппарат клетки.
Вгенах ядра находятся легко повреждаемые GC- последовательности, под действием радикалов происходят трудно репарируемые нарушения, что приводит к выключению ряда чувствительных к оксидативному стрессу генов.
Впролиферирующих тканях (красный костный мозг,
эпителий кожи и кишечника) в результате стресс- активации останавливается клеточный цикл (под действием ингибиторов циклинзависимых киназ (р 21 и р16), что делает невозможным регенерацию тканей. Схожие процессы затрагивают также стволовые клетки, ранее считавшиеся нестареющими.
8-гидрокси гуанин – маркер превращений ДНК, возникающих в результате активации процессов свободнорадикального окисления
Насчитывают 7500 молекул 8- гидрокси гуанина в 1 клетке ядерной ДНК
Ферментативные ингибиторы окисления
1.Сu, Zn, Mn – зависимая супероксиддисмутаза
2.каталаза
3.Глутатионпероксидаза
Процессы с участием глутатиона
|
|
|
|
|
|
|
Глутатион |
|
|
|
|
|
||
HOOC |
|
|
CH |
CH2 CH2 |
C |
|
|
NH |
CH |
C |
|
|
NH CH2 COOH |
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 |
O |
|
|
CH2 |
O |
|
|
Глутаминилцистеинилглицин SH
2 RS-H |
|
|
R-S-S-R + 2 H+ + 2 e |
||||
|
|||||||
R – Se-H + H2O2 |
|
|
|
R-Se –OH + H2O |
|||
|
|
|
|||||
R-Se-OH + 2 R-S-H |
|
R-Se-H + R-S-S-R + H2O |
|||||
R-S-S-R + NADF-H |
|
|
2 R-S-H + NADF+ |
||||
|
|
Антиоксиданты
Альфа-токоферол
эмоксипин
дибунол
Механизм действия антиоксидантов - фенолов
Дигидролипоевая кислота
Аскорбиновая кислота
Широкое трактование понятия антиоксидантов в популярной литературе
•К антиоксидантам относят вещества, вызывающие торможение (ингибирование) процесса окисления на уровне организма.
•Это может происходить за счет
•1. прямого уничтожения радикалов;
•2. Разрушения гидропероксидов без
образования новых радикалов;
• 3. Связывания металлов –инициаторов;
Показано, что витамин Е и другие антиоксиданты снижают интенсивность дыхания. Это связано с тем, что восстановленные компоненты дыхательной цепи митохондрий фактически являются радикалами.
Антиоксиданты, принимая на себя неспаренные электроны с дыхательной цепи, могут не только снижать трансмембранный протонный градиент и продукцию АТФ, но и конкурировать за электроны с кислородом и снижать образование его АФК.
Такого рода эффекты продемонстрированы для этоксихина, гидроксианизола, дибунола, витамина Е.
Таким образом, эффективность антиоксидантов связана, в том числе, и с их действием на дыхательную цепь.
В организме |
клеток. |
Размеры биологической мембраны составляют 7,5 нм
Диапазон повреждающего действия гидроксильных радикалов достигает
(35 – 100 )нм.
Размеры вирусов до 60 нм, бактериальные клетки 200 нм,
клеток крови 7500 нм, митохондрий от 1000 до 10000 нм.