бышевский-биохимия для врача

18.2. Метаболизм опухолей

Изменение метаболизма опухолевых клеток — следствие наруш ения про­ цессов регуляции в них — проявляется интенсивным клеточным делением и ростом. Это связано с ускорением синтеза нуклеиновых кислот и белков при одновременной потере функций, свойственных исходной ткани.

Углеводы. Для опухолевых клеток типичен аэробный гликолиз — гликолитическое расщепление глюкозы до лактата в присутствии кислорода. Дефицит АТФ, связанный с нарушением образования конденсата пируват-ацетил-К оА , компенсируется ускорением распада глюкозы. Причиной чрезмерной актива­ ции гликолиза и торможения основного пути превращ ения углеводов считают дефицит KoA-SH и ТДФ, низкое содержание митохондрий в опухолевых клетках.

Активация гликолиза сопровождается быстрым превращением глюкозы по пентозофосфатному пути, что дает повышенную продукцию рибозо-5-фосфа- та как узлового продукта, необходимого для ускоренного синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.

Содержание гликогена в опухолевых тканях, как и вообще в быстро растущ их тканях, падает. Скорость глюконеогенеза отстает от скорости гликолиза. Однако она заметно выше, чем в нормальных клетках. Основные субстраты глюконеогенеза — продукты превращения аминокислот. Глюконеогенез из лактата, энергетически невыгодный процесс, протекает медленнее.

Можно утверждать, что гликолиз в опухолевых клетках служ ит основным источником энергии. Однако общая продукция АТФ по сравнению со здоровой клеткой в опухолевой, снижена.

Н уклеотиды и нуклеиновы е кислоты. Одно из первых проявлений злока-

Таблица 37 Ферменты синтеза пиримидинов, пуринов и нуклеиновых кислот,

активность которых растет при злокачественной трансформации тканей

чественной трансформации — экспрессия генов, которые отвечают за кодиро­ вание ключевых ферментов анаболизма и катаболизма нуклеиновых кислот: активность первых растет, а вторых — падает. Это приводит к накоплению нуклеиновых кислот, сопровождающему злокачественный рост.

В табл.37 перечислены ферменты синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, а такж е нуклеиновых кислот, активность которых возрастает в злокачественно трансформированных клетках.

Наряду с активацией ферментов анаболических реакций падает активность дигидроурацилдегидрогеназы и тимидинфосфорилазы, инозинфосфорилазы, ксантиноксидазы и уриказы.

Белки. Синтез белков в опухолевых клетках активируется, в особенности это относится к ядерным белкам гистоновой и негистоновой природы. Предполо­ жительно возможность ускоренного синтеза белков связана с нарушением транспортной функции биомембран, проявляющимся повышенной проницае­ мостью мембран для ключевых субстратов синтеза белка. Опухолевые клетки, интенсивно синтезирующие белки, извлекают необходимые аминокислоты из крови, ограничивая тем самым нормальное течение синтеза белка в здоровых клетках. Это приводит к отрицательному азотистому балансу, быстрому снижению массы тела и развитию кахексии. Опухолевые клетки извлекаю т из общего пула ряд незаменимых аминокислот, вследствие чего другие, оказав­ шиеся в избытке, выводятся из организма.

Развитию кахексии способствуют такж е продуцируемые опухолевыми клет­ ками пептиды, которые вызывают анорексию.

Наиболее характерны е изменения в белковом спектре сыворотки крови таковы: снижение концентрации сывороточного альбумина, рост уровня гли­

что содержание перечисленных индивидуальных белков увеличивается такж е при воспалительных процессах. Появление этих индикаторов воспалительного процесса связано с двумя обстоятельствами: 1) компенсаторная реакция на рост уровня лизосомальных протеаз, высвобождающихся из опухолевых клеток при их распаде, 2) вокруг опухоли идет процесс воспалительной пролиферации, которая сопровождается ростом уровня -гликопротеинов, участвующих в фибриллогенезе коллагена. Следовательно, описанные изме­ нения хотя и характерны для опухолевого роста, неспецифичны — это реакция на альтерацию клеток. Однако если удается исключить наличие воспалитель­ ного процесса неопухолевой этиологии, вышеприведенные сдвиги в белковом спектре сыворотки становятся важным диагностическим признаком опухоле­ вого роста.

Развитие злокачественного роста сопровождается появлением белков, син­ тез которых прекращ ается в процессе онтогенеза. К числу таких белков, определение которых может использоваться в диагностике опухолей, относят­ ся а -, (3- и ү-фетопротеины, а такж е канцероэмбриональный антиген.

а-фетопротеин секретируется на самих ранних стадиях печеночного гемопоэза. У доношенного здорового ребенка его либо не находят, либо обнаруживают в незначительных количествах. При затянувш ейся желтухе новорожденного белок можно обнаружить и в более поздние сроки.

Количество а-фетопротеина нарастает при первичных карциномах печени, а такж е при тяж елы х заболеваниях печени, когда после деструкции наблюда­ ется регенерация печеночной ткани (гепатиты, компенсированные циррозы, инфекционный мононуклеоз с поражением печеночной ткани). Наибольшие количества находят при первичной гепатоцеллулярной карциноме у детей.

Определение а-фетопротеина в динамике позволяет делать выводы относи­ тельно прогноза: после оперативного удаления опухоли белок исчезает, но вновь появляется при развитии метастазов.

Р-Фетопротеин у здоровых взрослых людей не обнаруживается, появляясь при карциноме легких. В этом случае его выявление имеет важное диагности­ ческое значение,

ү-Фетопротеин находят при наличии опухолевого процесса с достаточной частотой, однако специфичность по отношению к определенным видам опухо­ лей не установлена. Диагностическое значение его определений невелико.

Канцероэмбриональный антиген в физиологических условиях возникает в клетках пищеварительного тракта и определяется в крови иммунохимически в

количестве 2,5 мкг/л. Рост его содержания типичен для опухолей толстого кишечника, прямой кишки, поджелудочной ж елезы , печени и бронхов, однако может появляться при циррозе печени, обструкции желчевы водящ их путей и при всех состояниях, сопровождающихся увеличением продукции слизи (бронхиты, кистозный фиброз, курение). Контроль за концентрацией белка полезен для оценки эффективности терапии. После удаления опухоли концен­ трация снижается, а при дальнейшем развитии процесса или образовании метастазов — резко увеличивается еще до появления других признаков.

Липиды. Структурные липиды цитоплазматических мембран опухолевых клеток по качественному составу принципиально не отличаю тся от таковы х у нормальных клеток, исключая некоторое упрощение полисахаридного компо­ нента. Не известны какие-либо специфические липидные структуры, харак ­ терные для опухолевой клетки. Общее содержание фосфолипидов в опухоле­ вых клетках повышено, увеличена и интенсивность их метаболизма (особенно синтеза). Что коррелирует с ускоренным делением клеток, повышенной потребностью в образовании липидных компонентов мембран. Сказанное относится и к холестеролу.

Ускоренный метаболизм липидов в опухоли сопровождается потреблением липидных резервов организма, главным образом триацилглицеридов жировых депо. Ускоренный липолиз липидов из жировых депо не сопровождается ростом содержания кетоновых тел, видимо, процесс заверш ается образовани­ ем углекислоты и воды, является аэробным. Следствие ускоренного использо­ вания жировых депо для организма — истощение.

18.3. Биохимическая диагностика опухолей

Лабораторные исследования при канцерогенезе включают определение активности ферментов сыворотки крови, определение содерж ания иммуногло­ бинов в ней, гормонов (в случае гормонально активных опухолей), некоторых специфических для опухолевого роста белков, а такж е реактантов острой фазы.

Активность ферментов в сыворотке возрастает при опухолевом росте в связи с увеличением проницаемости мембран опухолевых клеток, сохранени­ ем в них органоспецифических ферментов, в связи с ростом активности в опухолевых клетках ферментов гликолиза.

К неспецифическим индикаторным ферментам относятся:

общая лактатдегидрогеназа, повышенное содержание которой в сыворотке наблюдается в 40-90% случаев опухолевых заболеваний;

холинэстераза, количество которой в сыворотке падает при злокачествен­ ном росте, свидетельствуя об отрицательном азотистом балансе (снижение уровня холинэстеразы коррелирует с уменьшением содерж ания альбумина).

К органоспецифическим ферментам относятся:

щелочная фосфатаза, активность которой в крови увеличивается при остеогенной саркоме или остеокластических метастазах;

кислая ф осф атаза, характерная исключительно для рака предстательной

железы (при других заболеваниях практически не повышается); анодные фракции лактатдегидрогеназы (ЛДГ 3-5);

липаза и амилаза, активность которых в сыворотке крови растет при раке поджелудочной железы;

химотрипсин, содержание которого в кале падает при раке поджелудочной железы.

Неферментные показатели:

рост содержания IgM, IgA или Ig§ в сыворотке крови и отчасти в моче (макроглобулинемия Вальденштрема,плазмоцитома);

увеличение количества катехоламинов (феохромоцитома, симпатобластома); повышение концентрации серотонина (метастазирующая опухоль тонкого кишеч­

ника); рост уровня тироксина (аденома щитовидной железы);

увеличение содержания паратгормона (аденома паращитовидной железы); повышение количества гастрина (синдром Эллисона-Золлингера); рост содержания АКТГ (некоторые бронхиальные опухоли);

а-ф етопротеин специфичен для карциномы печени и не повыш ается при пораж ениях ж елчевы водящ их путей;

увеличение уровня карциноэмбрионального антигена в сочетании с повы­ шением содерж ания ЛДГ и у-глю тамилтранспептидазы встречается в 70-90% случаев злокачественных опухолей;

термостабильный изофермент Регана (изофермент щелочной ф осф атазы ) в норме обнаруживается только в период беременности, а при различны х опухолях вы является в 0-30% случаев.

Исследование общих тестов при опухолевом росте выявляет: повышение СОЭ; рост содерж ания гаптоглобина и церулоплазмина в острой фазе;

снижение содерж ания ж елеза в крови при одновременном росте концентра­ ции меди (более характерно для осложнений — некрозы, тяж елы е инфекции, наруш ения резорбции, потери крови);

диспротеинемию (по данным электрофореза) белков сыворотки; белки острой фазы.

Основная литература

1.Андреева Н.А. Витамины группы фолиевой кислоты. -М .: Изд-во АН СССР. - 1963. — 65 с.

2.Асатиани B.C. Ферментные методы анализа. -М .: Наука. -1969. — 740 с.

3.Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы

исследования гемостаза. -Томск.: -1980. — 313 с.

4.Барашнев Ю .И., Вельтищев Ю.Е. Наследственные болезни обмена у детей. -Л .: Медицина. -1978. — 319 с.

5.Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. -М .: Медицина. - 1988. — 526 с.

6.Биохимические методы исследования в клинике. Ред. А.А. Покровский. - М .: Медицина. -1969. — 652 с.

7.Бременер С.М . Витамины и их клиническое применение. -М .: Медицина. - 1966. — 420 с.

8.Бышевский А.Ш. Витамины и гемокоагуляция. -Свердловск: Сред.-Урал. кн. изд-во. -1978. — 124 с.

9.Бышевский А.Ш., Галян С.Л. Витамин К-зависимые белки системы свертывания

крови. //У с п е х и современной биологии. -1983. -N 2. -С. 272-280

10.Вапцаров И., Иомтов М ., Савов С. и др. Диспротеинемии. -София.: Медицина и физкультура. -1978. — 336 с.

11.Введение в клиническую биохимию /Р ед . И.И. Иванов. -Л .: Медицина. -1969.

—493 с.

12.Вилкинсон Д. Принципы и методы диагностической энзимологии. -М .: Медицина. -1981. — 624 с.

13.Виноградов А.В. Дифференциальный диагноз внутренних болезней. -М .: Медицина. -1987. — 592 с.

14.Витамины /Р ед . М.И. Смирнов. -М .: Медицина. -1974. — 494 с.

15.Зилва Д ж ., Пэннел П.Р. Клиническая химия в диагностике и лечении. -М .: Медицина. -1988. — 528 с.

16.Иванов Е.П. Диагностика нарушений гемостаза. -Минск: Беларусь. -1983. —

221 с.

17.Клиническая оценка лабораторных тестов /Р ед . Н.У.Тиц. -М .: Медицина. - 1986. — 479 с.

18.Колб В.Г., Камышников B.C. Клиническая биохимия. -Минск: Беларусь. -1976.

—310 с.

19.Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования

вклинике. -Л .: Медицина. -1976. — 382 с.

20.Кон P.M., Рот К.С. Ранняя диагностика болезней обмена веществ. -М .: Медицина. -1986. — 640 с.

21.Крю Ж . Биохимия. -М .: Медицина. -1970. — 510 с.

22.Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. -М .: Медицина. -1989. — 320 с.

23.Лабораторные методы исследования в клинике /Р ед . В.В. Меньшиков. -М .: Медицина. -1987. — 365 с.

24.Мосс Д.В., Баттерворт П.Дж. Энзимология и медицина. -М .: Медицина. - 1978. — 286 с.

25.Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов. -М .: Медицина. -

1985. — 314 с.

26.Николаев А.Я. Биологическая химия. -М .: Высшая школа. -1989. — 495 с.

27.Островский Ю .М . Тиамин. -Минск: Беларусь. -1971. — 142 с.

28. Подачек Э. Нефрология детского возраста. -Прага: Авицениум. -1 9 8 0 .—

329с.

29.Потребность человека в витаминах /Р ед . М .И. Смирнов. -М .: Медицина. - 1966. — 286 с.

30. Робинсон Дж.Р. Основы регуляции кислотно-щелочного равновесия. -М .:

Медицина. -1969. — 71 с.

31 . Семенов Н.В. Биохимические компоненты и константы жидких сред и тканей человека. -М .: Медицина. -1971. — 152 с.

32.Современная нефрология /Р ед . С. Клар, С.Т. Массри. -М .: Медицина. -1984.

—511 с.

33. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования /Р ед . Е.А. Кост. -М .: Медицина. -1975. — 383 с.

34.Строев Е.А. Биологическая химия. -М .: Высшая школа. -1986. — 478 с.

35.Страйер Л. Биохимия в 3-х томах. -М .: Мир. -1985.

36.Тодоров И. Клинические лабораторные исследования в педиатрии. -София: Медицина и физкультура. -1968. — 1064 с.

37.Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э. и др. Основы биохимии. -М .: Мир. -1981. -

Т.1 — 3. — 1879 с.

38.Фетисова Т.В., Фролькис Р.А. Биохимия инфаркта миокарда. -Киев: Здоров я. -1976. — 166 с.

39.Функциональная диагностика в детском возрасте /Р ед . С. Коларов, В. Гатев. -София: Медицина и физкультура. -1979. — 443 с.

40.Хашен Р., Шейх Д. Очерки по патологической биохимии. -М .: Медицина. - 1981. — 252 с.

41.Шилов П.И., Яковлев Т.Н. Основы клинической витаминологии. -Л .: Медици­ на. -1974. — 343 с.

42.Beck К. Ikterus. Stutgart-New-Yorf, Schattauer.: -1968. — 122 s.

43.Domsehke W . Physiologische und klinische Aspekte der Pancreassekretion. / / M at. Med.Nordm . 1974. 26. P. 141-151.

44.Knoll O.R., Tanner E. Probleme der Standartisierung der Nachweisreactionen des Rheumafactors. / / Z. f. Rheumaforsch. -1970. 29 S. 1 — 14.

45.Muller G. Klinische Biochemic und laboratoriumsdiagnostik. -Jena: Gustav Fischer Verlag. -1977. — 267 s.

46.Tonz O. The congenital methemoglobinemias. -Basel-New-York: S. Karger. - 1966. — 138 p.

47.Werning C. Renin-Angiotensin-Aldosteron-System. -Stuttgart: Thieme. -1977. —

88 s.

Содержание