бышевский-биохимия для врача

крови необходимо для уточнения одного из перечисленных выше состояний. Нормальная концентрация колеблется от 1,3-2,6 — у новорожденных до 0,8-

1,48 ммоль фосфора на 1 л сыворотки — у взрослых.

Магний содержится в экстрацеллюлярной жидкости в количествах, равных количеству кальция. Основная его масса приходится на внутриклеточный сегмент, где магний определяет состояние нервно-мышечной возбудимости. Изменения содержания магния клинически не проявляются, снижение наблю­ дается при нарушениях всасывания в кишечнике, хронических панкреатитах, циррозе печени, хроническом алкоголизме, гиперальдостеронизме, гипертире­ озе.

Гипермагниемия сопровождает уремию, болезнь Кушинга, обезвоживание и диабетическую кому.

10.3. Нарушения кислотно-щелочного состояния

Значения pH варьируют в различных клеточных сегментах от 4,5 (клетки простаты) до 8,5 (остеобласты). Однако во внеклеточном сегменте pH отличается высоким постоянством (венозная кровь — 7,38, артери альн ая — 7,4), обусловленным наличием сильных буферных систем, дыхательной и почечной регуляцией (см. раздел 5.6.2.).

Изменение концентрации Н-ионов, нарушение кислотно-щелочного состоя­ ния может проявляться увеличением их концентрации (ацидоз) или снижением (алкалоз).

Если сдвиг концентрации настолько значителен, что он сопровождается изме­ нением pH, говорят о декомпенсированных ацидозе или алкалозе.

В соответствии с патогенезом возникновения этих нарушений различают респираторные и метаболические ацидоз или алкалоз, возможны и комбиниро­ ванные нарушения кислотно-щелочного состояния.

Респираторный ацидоз возникает при замедленном выделении углекислого газа в связи с альвеолярной гиповентиляцией и наблюдается при следующих состояниях:

обструктивных изменениях в легких (эмфизема, бронхиальная астма); тяжелой пневмонии, отеке легких, плевральных спайках, плевроэмпиеме,

плевроили гемотораксе, высоком стоянии диафрагмы; угнетении дыхательного центра (барбитураты, морфин, алкоголь);

болезни Бехтерева, тяжелой миастении, полиневрите и кифосколиозе. Лабораторная диагностика основана на обнаружении высокого парциально­

го давления углекислого газа (рС 02), снижении pH (в случае декомпенсации) и р 0 2 (парциальное давление кислорода).

BE (разница между реальной и нормальной концентрацией буферных оснований в артериальной крови) и концентрация бикарбонатов могут быть нормальными или повышенными.

Метаболический ацидоз связан с избыточными продукцией и поступлением или нарушением выведения Н-ионов, а такж е с потерей оснований.

Может протекать в зависимости от происхождения в таких различающихся формах:

1.Кетоацидозы — вызываются повышением уровня кетоновых тел при ускоренном липолизе в связи с сахарным диабетом или алкоголем.

2.Лактатацидозы отмечаются чрезмерным образованием молочной кислоты, что может происходить при шоке, гипоксии, сахарном диабете, под действием

алкоголя, при заболеваниях печени, легочной или сердечной недостаточности, инфекциях, а такж е при избытке фруктозы в питании.

3.Кишечный ацидоз сопровождает усиленные потери бикарбонатов при диарее, гиперхлоргидрии, фистулах пищеварительного тракта.

4.Гломерулярный ацидоз — следствие снижения гломерулярной ф ильтра­ ции Н-ионов при почечной недостаточности.

5.Почечно-тубулярный ацидоз связан с пониженной реабсорбцией гидро­ карбонатов, их повышенным выделением при ограниченном выведении Н- ионов и ионов аммония.

6.Ацидоз, обусловленный применением ингибиторов карбоангидразы, на­

пример ацетазоламида. Механизм развития таков же, как при почечно­ тубулярном ацидозе.

При всех описанных разновидностях метаболического ацидоза снижены значения BE и содержание бикарбонатов, р С 0 2 возрастает.

Респираторный алкалоз вызывается повышенным выделением углекислого газа с выдыхаемым воздухом (гипервентиляцией), следствием чего является снижение р С 0 2. Наблюдается при психическом возбуждении, лихорадке, наркозе, энцефалите или под влиянием лекарственных веществ — возбудителей дыхательного центра (теофиллин, лобелин).

Лаборат орный диагноз основывается на обнаружении сниженного р С 0 2. Значения BE и НСО' нормальны или понижены, pH при компенсированной форме не изменено, при декомпенсированной — повышено.

Метаболический алкалоз может возникнуть в связи с чрезмерными потерями желудочного сока, сопровождающимися частой рвотой (гастритический алкалоз при пилоростенозе), при повышенном выделении Н-ионов, обусловленном гипокалиемией.

Лабораторно: рост BE и содержания HCOj. При компенсированной форме повышено р С 0 2.

Дифференцировать разновидности нарушений кислотно-щелочного состоя­ ния при их декомпенсированном течении можно, основываясь на определении двух показателей: pH мочи и содержания бикарбонатов плазмы крови (табл. 31). Более тонкая дифференциация может быть проведена на основании определения pC 02, BE и НСО’ (табл. 32).

Нормальные значения:

рС 02 (парциальное давление углекислого газа) составляет от 35 до 45 мм. рт. ст. (артериальная кровь) и 41-49 (венозная кровь);

BE (Base excess) — разница между реальной и нормальной концентрацией буферных оснований (артериальная кровь) — от -2,3 до +2,3 ммоль/л;

стандартные бикарбонаты — 21-25 ммоль/л в артериальной и 25-29 — в венозной крови.

10.4.Патохимия почки

Вразделе 5,6 рассмотрена роль почки как органа, на уровне которого реализую тся регуляторные воздействия, обеспечивающие гемостаз жидких сред организма через изменение количества и химического состава мочи. Здесь

прежде чем рассматривать патологические состояния этого важнейш его органа выделения, напомним структурные особенности почки в связи с ее функциями.

Почка непосредственно осущ ествляет три процесса, свойственных ее ф ун­ кциональной единице — нефрону: фильтрацию, реабсорбцию и секрецию (принципиально — реабсорбция и секреция представляют собой проявление транспортной функции). Схематически локализация этих процессов представ­ лена на рис. 113.

Таблица 31

Лабораторная дифференциация декомпенсированных ацидозов и алкалозов

соединениями, морфином, ацетилсалициловой кислотой, а такж е фосф атдиабет — следствие первичного дефекта ферментативных систем проксимальных почечных канальцев, где происходит всасывание фосфатов.

Ренальная глюкозурия может отмечаться при повышенной чувствительнос­ ти эпителия почечных канальцев к паратгормону. Глюкозурия, ф осф атурия и аминоацидурия одновременно сопровождают такж е синдром Фанкони (нефрофтизис ювенильный семейный), гепатоцеребральную дегенерацию (болезнь Вестфаль-Ш трумпеля) и семейную ренальную глюкозурию (почечный диабет).

Почечно-т убулярный ацидоз развивается как следствие наруш ения реаб­ сорбции Н С 03"-ионов, приводящего к повышенному выделению их с мочей. В результате усиленных потерь НСОэ", ограниченного выведения Н-ионов, а так­ же аммония развивается метаболическийацидоз. Аналогичный эффект вызывают ингибиторы карбангидразы.

Почечная недостаточность. Этот синдром развивается вследствие наруш е­ ния почечного кровотока, клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции. Причинами таких нарушений могут быть шок, интоксикация, переливание несовместимой группы крови (острая недостаточность) или терминальная стадия нефропатии (хроническая недостаточность). Непосред­ ственной причиной функциональной недостаточности почек могут служить:

1. Уменьшение объема внеклеточного пространства в связи с сердечно­ сосудистой недостаточностью, шоком, чрезмерным падением артериального давления (воздействия лекарственными веществами). Это ведет к уменьшению почечного кровотока и, следовательно, к уменьшению почечной фильтрации.

2.Снижение объема функционирующей почечной паренхимы при нефри­ тах, новообразованиях, интоксикациях, травматической утрате обеих почек.

3.Препятствия на пути выведения мочи (камни, воспалительный процесс, опухоли), ведущие к росту интраренального давления и связанному с этим уменьшению клубочковой фильтрации.

Лабораторно: выявляемые сдвиги особенно выразительны и многочисленны: азотемия как результат снижения клубочковой фильтрации (в качестве уремических токсинов выступают производные гуанидина — метилгуанидин и гуанидинпировиноградная кислота, а такж е производные фенола — индол,

скатол и др.); протеинурия, гипо- и диспротеинемия как следствие ускоренного катабо­

лизма протеинов, вторичная гиперлипопротеинемия типа IV; снижение концентрации мочи; признаки метаболического ацидоза;

анемия, обусловленная торможением эритропоэза при одновременном сокра­ щении продолжительности существования эритроцитов (ускоренный гемолиз); признаки активации внутрисосудиетого свертывания или вторичная гипер-

коагулемия; рост агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов.

10.7. Лабораторные исследования функции почек и их оценка

Осадок мочи исследуют на содержание эпителиальных клеток, клеток крови и гиалиновых цилиндров, кристаллических и аморфных осадков, нитей и паразитов. При обнаружении гематурии следует иметь в виду, что она может быть результатом поражения не только почек, но и следствием инфекционного процесса, аллергической реакции, отравления, геморрагического диатеза, приема ревеня.

В норме: эритроцитов (метод Каковского-Аддиса) до 1 млн., лейкоцитов — до 2 млн., гиалиновых цилиндров — до 20 тыс. за 24 ч.

Протеинурия и диспротеинемия. Высокий уровень выделения общего белка наблюдается при нефротическом синдроме, однако следует иметь в виду, что протеинурия возможна при опухолях почек, хроническом пиелонефрите, лечении фенацетином, парапротеинозах, гипертонии, застойной почке (сердеч­ ная недостаточность) и физической нагрузке.

В моче могут содержаться белки плазмы (альбумины, 0Ц-гликопротеин, трансферин, гемопексин, гаптоглобин, Ig§, IgA, |32-микроглобулин и др.), белки почечной паренхимы и тубулярного эпителия, а такж е эпителия мочевыводя­ щих путей (дифференциация природы белков проводится с помощью имму­ ноэлектрофореза ).

Обнаружение белков плазмы — признак поражения клубочка (повышена фильтрация), высокое содержание в моче альбумина, лизоцима и р.-микрог- лобулина — нарушения тубулярной реабсорбции.

Рост уровня (3,-микроглобулина в крови — признак наруш ения фильтрации (этот белок в норме свободно фильтруется в клубочке и реабсорбируется в канальцах). Очень высокое содержание в крови (до 40 м г/л) вы является при анурии или двусторонней нефрэктомии, значительное повышение в моче — при тубулопатиях.

Компоненты комплемента. Уровень этих факторов, особенно СЗ, С4 и СЗ" активатора, снижается в крови при остром постстрептококковом нефрите, гломерулонефрите, сопровождающем сепсис или диссеминированную эритематозную волчанку.

Креатинин. Изменения содержания этого вещества в сыворотке крови, находящегося в обратных соотношениях с его клиренсом, — чувствительный индикатор выделительной функции почек. Снижение функции ведет к накоп­ лению креатинина в крови при одновременном падении клиренса.

Гуанидин. Рост содержания гуанидина в крови — признак нарушения выделительной функции почек. То ж е относится к уровню мочевины или индикана в крови.

Функциональные пробы (проба с фенолрот, клиренс инсулина, парааминогиппурата и креатинина) описаны в разделе III.

11.Нарушения обмена углеводов (исключая энзимдефекты)

Основной биохимический показатель состояния углеводного обмена —содержа­ ние глюкозы в крови. В норме оно составляет 3,5-5,5 ммоль/л. Глюкоза равномерно распределена между плазмой и клетками крови, поэтому ее количество можно определить в цельной крови и сыворотке. Снижение концентрации глюкозы ниже 3,3 ммоль/л называют гипогликемией, ниже 2,7 ммоль/л — вызывает опасное состояние — гипогликемическую кому. При повышении содержания глюкозы выше 6,0 ммоль/л отмечают гипергликемию, при росте до 10 ммоль/л глюкоза появляется в моче — глюкозурия. При увеличении концентрации до 22 ммоль/л и более развивается гипергликемическая кома.

Гипергликемия может рассматриваться как физиологическое состояние, связанное с одномоментным приемом в пищу больших количеств легко усвояемых углеводов (алиментарная гипергликемия) или как нейрогенная — при усиленном выбросе в кровь большого количества катехоламинов, стиму­ лирующих фосфоролитический распад гликогена. Физиологические гипергли­ кемии отличаются быстро переходящим характером.

Патологические типы гипергликемий обусловлены нейроэндокринными расстройствами: нарушением оптимального соотношения между секрецией гормонов гипо- и гипергликемического действия. Наиболее распространенная форма патологической гипергликемии — сахарный диабет, связанный с недостаточной продукцией единственного гипогликемического гормона — инсулина, или с толерантностью тканей к этому гормону. Гипергликемии могут быть спутниками заболеваний гипофиза, которые сопровождаются повышен­ ной секрецией соматотропного гормона и АКТГ (опухоли гипофиза, болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия), опухолями мозгового слоя надпочечников с усиленной продукцией катехоламинов или коркового слоя (усиливается про­ дукция глюкокортикоидов). То ж е может наблюдаться при пораж ениях диенцефальной области мозга, гиперфункции щитовидной ж елезы , а такж е при некоторых болезнях печени (в последнем случае нарушено депонирование глюкозы в виде гликогена).

Гипогликемия в качестве физиологической может развиться вслед за алиментарной гипергликемией в связи с компенсаторным выбросом инсулина, после тяж елой и длительной мышечной работы (некомпенсированный расход углеводов на поддержание энерготрат), иногда возникает у женщин в период лактации.

Патологическая гипогликемия может быть следствием гиперинсулинизма при следующих явлениях:

передозировке инсулина или производных сульфанилмочевины при сахар­ ном диабете;

аденоме или карциноме островковых клеток (гиперинсулинизм с высоким уровнем проинсулина);

семейной лейцинчувствительности гипогликемии; синдроме Золлингера-Эллисона (ульцерогенные аденомы поджелудочной

железы, развивающиеся предположительно из а-клеток панкреатических островков, секретирующих глюкагон и гастрин).

Возможна гипогликемия без гиперинсулинизма:

заболевание почек со снижением сахарного порога, что ведет к усиленным потеря глюкозы с мочой;

нарушение всасывания сахаров; заболевания печени с торможением гликогенобразования и глюконеогенеза;

недостаточность надпочечников (дефицит глюкокортикоидов); галактоземия и гликогенозы.

Выделяют еще паранеопластические инсулинзависимые гипогликемии, сопровождающие первичный рак печени (синдром Н адлер-Вольфер-Эллио- та), мезенхимальную опухоль, псевдомиксому (синдром Розенфельда) и тера­ тому.

Кчислу патологических гипогликемий может быть отнесена и алиментарная

—при общем голодании или недостаточном поступлении с пищей углеводов.

11.1. Обмен глюкозы при гипоксии

Дефицит кислорода в клетках, наблюдающийся при различного происхож­ дения гипоксических состояниях, ведет к тяж елы м наруш ениям обмена глюкозы в связи со следующим:

1.В условиях дефицита кислорода в клетках метаболизм перестраивается

саэробного на анаэробный и, следовательно, основным путем превращ ения глюкозы становится анаэробный гликолиз, идущий с накоплением молочной кислоты.

2.Для полноценного обеспечения клеток энергией в виде АТФ за счет гликолиза расходуется гораздо больше глюкозы, чем при аэробном распаде.

Это сопровождается значительным накоплением пирувата, лактата и дефици­ том глюкозы.

3.Вслед за недостаточностью глюкозы развивается дефицит АТФ.

4.В условиях малого количества АТФ клетки не могут поддерживать мембранный градиент концентрации ионов натрия, калия и кальция, активный транспорт которых сопряжен с гидролизом АТФ, с высвобождением энергии пирофосфатной связи этого макроэрга. В частности, нарушается активное выкачивание ионов кальция из клетки (в норме его концентрация на 3-5 порядков

ниже, чем во внеклеточной жидкости).

5.Рост концентрации кальция в клетке приводит к активации мембранных фосфолипаз и интенсификации перекисного окисления липидов.

6.Накопление лизофосфолипидов и окисленных липидов увеличивает проницаемость мембраны, вызывает их распад и гибель клеток.

Именно таков механизм повреждения разных органов и тканей в условиях ишемии.

11.2. Сахарный диабет

Сахарный диабет — заболевание, характеризующееся генетически детерминиро­ ванным абсолютным или относительным дефицитом инсулина.

Вусловиях физиологической нормы важнейший стимулятор продукции инсулина

—глюкоза. Содержащаяся в крови глюкоза стимулирует (по-видимому, через рецепторы (5-клеток инсулярного аппарата) продукцию инсулина. Неясно, реализует­

ся этот эффект через цАМФ или цГМФ. Кроме того, эффект глюкозы на продукцию инсулина реализуется, видимо, и за счет ее метаболитов, образующихся в [}-клетках (возможно, это глицеральдегид и диоксиацетон). Стимулирует продукцию инсулина и манноза.

Активаторы продукции инсулина — такж е аминокислоты лейцин и глута­ миновая кислота. Механизм их влияния неясен, однако в раннем детстве можно наблюдать возникновение гипогликемии после нагрузки лейцинсодер­ жащим белком (лейцинчувствительная гипогликемия).

Продукцию инсулина активируют соматотропный гормон и глюкагон, а также неидентифицированный продукт из ядра вентромедиальной области гипофиза (соматолиберин?), энтерогормоны секретин и панкреозим, а такж е кетоновые тела, пропионовая, масляная и лауриновая кислоты.

Глюкагон может непосредственно стимулировать продукцию инсулина, однако может осуществлять это и косвенно, через способность повышать содержание глюкозы в крови. Соматотропный гормон ускоряет выход инсули­

на из Р-клеток непосредственно, но благодаря способности тормозить проник­ новение глюкозы в клетку и активировать липолиз обладает заметным диабетогенным действием.

Энтерогормоны обеспечивают усиленный выход инсулина в ответ на оральный прием глюкозы. В связи с этим уровень инсулина при таком пути введения сахара повышается заметнее, чем при внутривенном введении.

Ингибиторы секреции инсулина — моносахариды — производные глюкозы и маннозы (2-дезоксиглюкоза и манногептулоза), а такж е инсулин, адреналин, АКТГ, кортизол (три последних могут рассматриваться как факторы, опреде­ ляющие развитие диабета при хроническом стрессе). Кроме того, ингибитор секреции инсулина — соматостатин, который действует еще и опосредованно, снижая продукцию гормона роста — одного из стимуляторов секреции инсулина.

Дефект инсулина, лежащий в основе сахарного диабета, может возникать в связи с нарушениями разных этапов синтеза или механизмов, обеспечива­ ющих его действие. Из важнейших молекулярных дефектов можно назвать дефекты:

превращения проинсулина в инсулин, что связано с мутациями в участке соединения а - и [і-цепей с С-пептидом в проинсулине (в этом случае в крови больных содержится в большом количестве гормонально неактивный проин­ сулин);

молекулярной структуры инсулина (замена Фен на Лей вблизи С-конца 13цепи), снижающее его активность на порядок;

рецепторов инсулина при продуцировании нормального гормона, наруш аю ­ щего связывание инсулина с мембраной клеток-мишеней;

сопряжения между инсулин-рецепторным комплексом и вторым звеном передачи сигнала в клетку при нормальной продукции и обычном количестве инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях.

Предрасположенность к заболеванию обусловливается наличием диабета у обоих родителей или близнеца, массой тела при рождении выш е 4,5 кг, частыми абортами или мертворождениями в анамнезе.

Вместе с тем диагноз «преддиабет» обычно ставят ретроспективно. Генуинный диабет — заболевание полиэтиологической природы. Главные

причины проявления его у взрослых — избыточная масса тела и первичная гиперлипемия.

(акромегалия, синдром Кушинга, феохромоцитома — доброкачественная опу­ холь из мозгового слоя надпочечников).

В эксперименте диабет можно вызвать субстанциями, повреждающими (}- клетки панкреас (аллоксан, стрептозотоцин).

Биохимические нарушения при недостаточности инсулина включают:

1.Гипергликемию, вызванную нарушением транспорта глюкозы в клетки и компенсаторно ускоренным распадом гликогена. Росту содержания глюкозы способствует такж е и активация глюконеогенеза в связи со снятием репрессорного действия инсулина на синтез ключевых энзимов глюконеогенеза и усиленной секрецией глюкокортикоидов, индуцирующих продукцию ф ерм ен­ тов глюконеогенеза (в первую очередь фосфоенолпируваткарбоксикиназы) в печени и почках.

2.Глюкозурию и полиурию, сопровождающиеся нарушением способности почечных канальцев к реабсорбции глюкозы (транспортная глюкозурия),

вместе с которой выделяется много воды. Больной испытывает чувство ж аж ды

иголода.

3.Кетонемию и кетонурию, отмеченные тем, что дефицит глюкозы в клетках приводит к более интенсивному использованию в качестве источника энергии

липидов. Ацетил-КоА, образующийся усиленно при распаде жиров, не сгорает полностью в ЦТК, и часть его идет на синтез кетоновых тел. Избыточное накопление последних обусловливает их выделение с мочой. Накопление кислых продуктов вызывается еще и тем, что в отсутствие инсулина заторм а­ живаются реакции ЦТК.

4. Нарушение кислотно-щелочного состояния объясняется накоплением кислых продуктов — кетоацидозом. В начале процесс компенсирован за счет