бышевский-биохимия для врача

7.1.2. Нарушения обмена сфинголипидов (сфинголипидозы)

В этом разделе мы рассмотрим те формы нарушений обмена липидов, связь которых с дефицитом определенного энзима установлена достаточно твердо. Другие виды нарушений описаны в разделе «Патология липидного обмена».

Известны врожденные метаболические пороки, проявляющиеся наруш ени­ ем развития структур центральной нервной системы, приводящим к гибели. Наследуются по рацессивному или доминантному типу, имеют наибольшее распространение в замкнутых этнических группах, по-видимому, из-за высо­ кой частоты браков между родственниками.

Болезнь Фабри обусловлена недостаточностью а-галактозидазы , катализи­ рующей реакцию отщепления одного остатка галактозы из ос-Д-галактозил-|3- Д-галактозил-р-Д-глюкозилцерамида (церамидтригексозид). При недостаточ­ ности фермента в лизосомах накапливается церамидтригексозид. Наиболее интенсивно поражается ткань почки.

Болезнь Гоше связана с дефицитом (3-глюкозидазы в клетках костного мозга и селезенки, в связи с чем нарушается распад (З-Д-глюкозилцерамида. Накоп­ ление этого продукта — непосредственная причина нарушений. В случае когда недостаточность фермента касается клеток центральной нервной системы, болезнь может иметь смертельный исход.

Генерализованный ганглиозидоз (GMj-ганглиозидоз) связан с недостаточ­ ностью или отсутствием одного из трех изоферментов галактозидазы. Наиболее тяж елая форма заболевания сопровождает отсутствие всех трех ферментов, которые катализирую т превращение GMj-ганглиозида в GM j-ганглиозид. Накопление субстрата реакции в лизосомах (печень, селезенка и кости) вызывает изменения, сходные с сопровождающими синдром Гурлера (мукополисахаридоз тип I).

Инфантильная форма генерализованного ганглиозидоза (болезнь Тея-Сакса) всегда заканчивается смертью. Ю венильная форма с неполной недостаточ­ ностью фермента отличается более благоприятным течением. Обе формы заболевания связаны с накоплением субстрата преимущественно в лизосомах клеток центральной нервной системы, что приводит к увеличению объема клеток. Развиваю тся слепота, параличи.

Болезнь Сендхоффа-Яткевича — заболевание, близкое к ювенильному типу генерализованного ганглиозидоза.

Метахроматическая лейкодистрофия обусловлена накоплением сульфатидов, распад которых нарушен в связи с дефицитом галактозоцереброзидсульфатазы. Основной субстрат, накапливающийся в избытке, — сульфатиды (церамид-галакто-3-сульфат). Протекает как нейродистрофическое заболевание.

Болезнь Ниманна-Пика вызвана отсутствием сфингомиелиназы в тканях мозга, печени и селезенки, приводящим к накоплению в них сфингомиелина. Различаю тся формы с преимущественным поражением нервной системы (смертельный исход на втором-третьем году жизни) или гепатоцитов (более благоприятное течение).

7.1.3. Нарушения метаболизма аминокислот

Фенилкетонурия (болезнь Феллинга). Значительная часть фенилаланина обычно гидроксилируется при участии фенилаланингидроксилазы в присутст­ вии биоптерина — донатора водорода (гидроксилирование осущ ествляется по радикальному механизму с участием молекулярного кислорода). Окисленный биоптерин затем восстанавливается за счет НАДФ • Н2. Продукт гидроксилирования — тирозин.

Второстепенный путь превращений — образование фенилпировиноградной кислоты, затем фенилмолочной и фенилуксусной:

Фениллактат

Воснове фенилкетонурии леж ит дефект фенилаланиноксидазы: нарушено образование тирозина, ускорено — фенилпировиноградной, фенилмолочной и

фенилуксусной кислот. Дефицит тирозина и затрудненное его проникновение в ткань мозга через гематоэнцефалический барьер (избыток фенилпировиног­ радной кислоты тормозит транспорт тирозина через биомембраны) ограничи­ вает синтез производных тирозина в нервной ткани (катехоламинов, серото­ нина).

Ранние симптомы болезни — повышенная возбудимость, гиперреактив­ ность, запах плесени от пота и мочи, экземоподобные сыпи. С трех-пяти месяцев родители отмечают апатию, отсутствие реакции на окружаю щ ее с периодическими эпизодами возбуждения. В последующем вы является ум­ ственная отсталость.

Положительную реакцию Феллинга (с хлоридом ж елеза) моча дает обычно после года жизни. До года положительный тест вы является эпизодически (на максимумах выведения фенилкетонов), поэтому его следует повторять неод­ нократно при подозрении на фенилкётонурию. В крови повышено содержание фенилаланина (выше 40 м г/л — подозрительно, 200мг/л — безусловно).

В отличие от классической фенилкетонурии при недостаточности дегидроптеридинредуктазы, катализирующей восстановление тетрагидробиоптерина, ограничение содержания фенилаланина в рационе не дает успеха. Уточнению диагноза способствует обнаружение в моче только окисленных форм биоптерина.

Описан вариант фенилкетонурии с дефицитом биоптерина, отличающийся ранним появлением неврологических наруш ений (мышечная гипотония и задерж ка двигательного развития. Судороги отсутствуют.

Введение тетрагидробиоптерина при этой форме заболевания снижает содержание фенилаланина в крови. Однако на общее состояние экзогенное введение кофермента не влияет, так как он не проникает через гематоэнцефа­ лический барьер.

Для облегчения синтеза нейромедиаторов полезно вводить ДОФА и 5- гидроокситриптофан — предшественники нейромедиаторов, свободно прони­ кающие в нервную ткань.

Наследственная тирозинем ия ранее описывалась как следствие дефекта функции многих ферментов, участвующих в распаде тирозина. Исследования последних лет позволяют считать, что заболевание связано с дефицитом фумарилацетоуксусной гидролазы — катализатора реакции образования фумаровой и ацетоуксусной кислоты из фумарилацетоуксусной:

сн2-со-соон

В крови накапливаются и выделяются с мочой промежуточные продукты — предшественники фумарилацетоуксусной кислоты, а такж е образующиеся из этих предшественников сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Эти соеди­ нения накапливаются в печени и почках, вы зы вая их повреждение. Сукцини­ лацетон ингибирует порфобилиногенсинтетазу, что ведет к накоплению и экскреции ст-аминолевулиновой кислоты.

Непонятен механизм развития гиперметионинемии.

Острое проявление заболевания характеризуется гипотрофией, гепатомегалией, рвотой и запахом, напоминающим запах капусты, асцитом, лихорадкой, кровоточивостью. При более спокойном и более позднем выявлении признаков заболевания наблюдаются прогрессирующая гипотрофия, узелковы й цирроз печени, синдром Фанкони; склонность к развитию гепатом.

Лабораторно: положительные реакции Бенедикта, тесты с хлоридом ж елеза и нитрозонафтолом, тирозинурия, аминоацидурия, повышено содержание 8- аминолевулиновой кислоты, гиперметионинемия (до 10-50 мг/л).

Транзиторная тирозинемия новорожденных более свойственна недоношен­ ным детям. П роявляется летаргией и сниженной активностью, содержание тирозина в крови повышено в 2-3 раза против нормального. Биохимически сходно с наследственной тирозинемией. Причина — дефицит р-гидрооксифе- нилпируватгидролазы — фермента, катализирующего образование гомогенти-

Таблица 21 Сравнительная характеристика трех форм гомоцистинурии

Основной биохимический признак — гиперлизинемия без гипераммониемии, гиперлизинурия изолированная (выведение двух аминокислот нормальное).

Глутароацидурия типа I предположительно обусловлена дефектом глута- рил-КоА-дегидрогеназы. Основное клиническое проявление — мыш ечная дистония, сопровождающаяся хореоатетотическими движениями. Симптомы возникают на первом году жизни. Задерж ка умственного развития проявляется позже и не всегда. Дизартрия на фоне нормального интеллекта.

В моче больных резко повышено содержание глутамина и глутаминовой кислоты, концентрация аминоадипиновой кислоты, глицина и сахаропина такж е увеличена. С помощью хроматографии в моче обнаруживают глутаровую, Р-гидрюоксиглутаровую и глутаконовую кислоты, отсутствующие в моче здоровых людей.

7.1.4. Нарушения биосинтеза мочевины

Недостаточность карбомоилфосфатсинтетазы, катализирую щ ей включе­ ние аммиака в орнитиновый цикл мочевинообразования, проявляется в трех вариантах.

Молниеносное течение: в период новорожденности часто после кормления молоком у ребенка развиваются кома, нейтропения и судороги, чему предш ес­ твуют повышенная возбудимость, отказ от еды, снижение рефлексов, учащ ен­ ное дыхание.

Подострая форма характерна для первых месяцев жизни: рвота, трудности вскармливания и гипотрофия, акинетические судороги, задерж ка развития.

Поздняя форма развивается л и т ь на втором году, появлению явных симптомов может предшествовать задержка развития, иногда судороги.

Из биохимических проявлений самое яркое — гипераммониемия до 1-3 г/л, иногда рост уровня глутамина, аланина и лизина в крови. Окончательное подтверждение диагноза — низкая активность карбамоилфосфатсинтетазы в лейкоцитах.

Недостаточность орнитинтранскарбамилазы, катализирующ ей конденса­ цию карбамоилфосфата с орнитином (первая реакция орнитинового цикла), проявляется в период новорожденности с летальным исходом к концу первого месяца жизни. У девочек болезнь проявляется только эпизодически сочетани­ ем, напоминающим мигреноидный синдром. Из описанных больных женского пола смерть в 1/3 наблюдений.

Основной скринирующий тест — гипераммониемия после еды, а в период новорожденности — постоянно. При микроскопии мочи — кристаллы оротовой кислоты. Ее появление связано с тем, что карбамоилфосфат при блоке орнитинового цикла используется интенсивнее обычного в связи с образованием

лиза мочи: присутствие нейтральных аминокислот (аланин, серин, треонин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, гистидин, глута­ мин и аспарагин) в количестве, превышающем норму в 8-10 раз. Для установ­ ления перечня аминокислот достаточно применить бумажную хроматографию.

Синдром нарушенного всасывания триптофана (синдром «голубых пеле­ нок») характеризуется периодическим повышением температуры тела, зам ед­ ленным ростом, возбудимостью, запорами и окрашиванием пеленок в синий цвет.

Лабораторно: гиперкальциемия, азотемия, вызванная нефрокальцинозом, избыточное выделение с мочой индиготина (продукт окисления индика на) и других производных индола.

Синдром нарушения всасывания метионина (болезнь, при которой моча пахнет жженым хмелем) — редко встречающееся заболевание (описаны единичные случаи) с характерной клинической картиной: белые волосы, отеки, приступы форсированного дыхания, задерж ка умственного развития, судоро­ ги и моча с запахом жженого хмеля (пивной браги).

В моче высокое содержание метионина и аминокислот с разветвленной цепью (лейцин, изолейцин, валин), а такж е фенилаланина и тирозина наряду

са-гидроокеимасляной кислотой.

Вдругом наблюдении отмечено повышение содержания гидрооксимасляной кислоты и кетопроизводных лейцина, изолейцина и валина. Экскреция мети­ онина с калом резко повышена. В первом случае, видимо, нарушена реабсор­ бция метионина в канальцах, во втором — всасывание метионина в кишечнике.

Гиперглицинурия, сопровождающаяся другими нарушениями, характери­ зуется гиперглицинурией вторичного характера, вызванной гиперглицинемией. Может сочетаться с почечной гиперглицинурией, семейным гипофосфатемическим рахитом, гиперпролинемией, цистинурией и моэрет быть компо­ нентом синдрома Фанкони. Механизм возникновения не ясен.

Семейная иминоглицинурия обнаруживается чаще всего при массовом скрининге (свободный пролин и гидрооксипролин в моче). Аномалия, не имеющая клинических проявлений.

Синдром Фанкони включает генерализованное нарушение функций почеч­ ных канальцев: мелитурию, генерализованную аминоацидурию, фосфатурию, усиленное выделение кальция и натрия, почечный канальцевый ацидоз с

бикарбонатурией, протеинурию и рахит, толерантный к витамину Д. Наиболее характерное отличие от специфических наследственных наруш е­

ний транспорта аминокислот ;— генерализованная аминоацидурия — полное отсутствие избирательности в избыточной экскреции аминокислот: экскретируются кислые, основные и нейтральные, а такж е1иминокислоты. Причину можно усматривать либо в тотальном нарушении транспортных систем (воздействие на геном), либо в нарушении утилизации энергии, обеспечиваю­ щей транспорт. Возможно, это связано с нарушением целостности базальной мембраны или мембраны просвета с вторичным нарушением транспортной функции.

Клинические проявления включают необъяснимые повышения тем перату­ ры у ребенка, отставание в росте, искривление ног вследствие рахита.

Предварительный диагноз ставится на основании лабораторной картины гиперхлоремического метаболического ацидоза, гипофосфатемии, глюкозурии и генерализованной аминоацидурии. Обнаружение кристалликов цистина в рогови­ це, как признак цистиноза, верифицирует диагноз.

7.1.6.Нарушение обмена пуриновых и пиримидиновых оснований

Нарушения пуринового обмена проявляются гиперурикемией, которая мо­ ж ет носить характер метаболической (первичной) или вторичной (опосредован­ ной).

К метаболической относят урикемию, вызванную повышенной продукцией мочевой кислоты или снижением ее секреции. Увеличение продукции мочевой кислоты могут вызвать энзимдефекты, снижение связано с нарушением канальцевой экскреции мочевой кислоты, ускоренным гемолизом, псориазом, серповидно-клеточной анемией.

Вторичная гиперурикемия может быть вызвана следующими причинами: недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы; наследственной непереносимостью фруктозы;

заболеваниями, сопровождающимися миэлопролиферацией; конкуренцией за механизм секреции мочевой кислоты (наруш ения глюкоге­

неза и другие состояния с лактатацидемией, увеличение содержания гидрооксимасляной и ацетоуксусной кислоты);

болезнями почек и дегидратацией (почечная недостаточность, отравление свинцом, передозировка мочегонных, несахарный диабет).

Синдром Леша-Найхана возникает в связи с недостаточностью фосфорибозилтрансферазы, которая катализирует реакцию реутилизации гипоксантина и гуанина. При полном отсутствии фермента образующиеся гипоксантин и гуанин полностью превращаются в ксантин — предшественник мочевой кислоты. Соответственно возрастает количество продуцируемой мочевой кислоты. Заболе­ вание характеризуется хореоатетозом, спастическими параличами, нарушением мышления, принудительной агрессивностью и склонностью к самокалечению. Последняя особенность проявляется не ранее чем на втором, третьем году жизни.

Механизм неврологических нарушений не ясен, хотя у этих больных и обнаружено снижение активности ферментов синтеза дофамина в экстрапирамидной системе.

Лабораторно: высокое содержание мочевой кислоты в моче, отношение концентрации мочевая кислота/креатинин выше нормального в 2-3 раза, снижена активность гуанин (гипоксантин) фосфорибозилтрансферазы в лиза­ тах отмытых эритроцитов.

Подагра — заболевание, развивающееся в результате наследственных и приобретенных биохимических нарушений, вызывающих гиперурикемию и проявляющееся приступами острого артрита. Х арактерная особенность под­ агры — образование кристаллов мочевой кислоты или кислого урата натрия, под действием которых формируются узлы в суставных хрящ ах, синовиаль­ ных оболочках и подкожной клетчатке. Кристаллы фагоцитируются клетками, связываются с мембранами лизосом, нарушают их целостность и вызывают выход лизосомальных ферментов в цитоплазму, что ведет к гибели клетки. Высвобождающиеся кристаллы повторно фагоцитируются другими клетками, и цикл повторяется. В местах гибели клеток на поверхности кристаллов активируется фактор Хагемана и плазмин, образуется калликреин — один из факторов острого воспалительного процесса. Рецедивы приводят к пролифе­ рации соединительной ткани — подагрическим узлам.

Механизмы выведения уратов у больных не нарушены (суточная экскреция их с мочой и калом не отличается существенно от нормы). Единственное отличие

— несколько увеличена реабсорбция уратов в почечных канальцах (93 вместо 92% у здоровых). Однако и это может играть определенную роль, так как увеличение реабсорбции на 1% дает дополнительную задерж ку в организме 60 мг уратов. Это за 10 суток приведет к повышению пульса более чем наполовину. Более существенное значение в развитии гиперурикемии имеет, по-видимому, увеличение активности фосфорибозилпирофосфатсинтетазы, катализирую ­ щей первую реакцию в цепи превращений, ведущих к синтезу пуриновых оснований, у больных подагрой синтез уратов ускорен в 2 раза.

Состояния гиперуратемии могут возникать и при заболеваниях, сопро­ вождающихся быстрым и обширным распадом тканей, когда ДНК пораженных клеток распадаются до пуринов.

Приведенная - ниже схема синтеза пуринов поможет ориентироваться в механизмах возникновения гиперурикемии (рис. 105).

Наследственная ксантинурия возникает в связи с недостаточностью ксантиноксидазы, катализирующей окисление ксантина в мочевую кислоту. Конеч­ ными продуктами пуринового обмена оказываются гипоксантин и ксантин. Эти продукты выводятся в повышенном количестве с мочой, в то время как выведение уратов снижается. Клинические проявления отсутствуют, однако существует предрасположенность к образованию почечных камней.

Ксантинурия может появиться при избыточной дозировке аллопуринола — ингибитора ксантиноксидазы, при нарушениях транспорта мочевой кислоты (синдром Фанкони) и обширном поражении печени.

Наследственная оротацидурия — нарушение пиримидинового обмена, обус­ ловленное дефицитом двух ферментов: оротатфосфорибозилтрансферазы, ката-