107. Инсулин.

Инсулин –Глобулярный белок. Инсулин обеспечивает поступление глюкозы в клетки, активируя транспорт через клеточную мембрану и ускоряя ее окислительный распад (активация фосфогексокиназы, ферментов цикла .трикарбоновых кислот). Кроме того, инсулин ускоряет гликогенообразование в печени и мышечной ткани, а также синтез липидов (липогенез) из продуктов распада Сахаров и синтез аминокис­лот (протеиногенез). Одновременно инсулин тормозит гликогенолиз, липолиз и глюконеогенез. Инсулин активируетв тканях, транспорт в клетку глюкозы, аминокислот, К⁺ и тормозит глионеогенез, липолиз и синтез кетоновых тел и холетерола.

109.Врожденные нарушения обена моносахаридов . Галактоземия. Напомним, что распад галактозы, осуществляющийся глав­ным образом в печени, ткани мозга и клетках крови, протекает через такие этапы"

1. Галактоза —— Галактозо-1-фосфат.

2. Галактозо-1-фосфат + АТФ ———- УДФ-галактоза + АДФ.

3. УДФ-галактоза ———- УДФ-глюкоза.

Первую реакцию катализирует галактокиназа, вторую — галактозо-1-фосфатуридинтрансфераза, третью — галактозо-УДФ-эпимераза. У здоровых новорожденных активность этих ферментов высока, однако известны случаи их врожденного дефицита.

1. Дефицит галактокиназы проявляется ухудшением зрения, вызванным образованием катаракт (юношеская катаракта). В моче обнаруживаются галактоза и дульцит (так называемый сахарный спирт, в который превраща­ется галактоза). Снижена активность галактокиназы в эритроцитах.

2. Дефицит галактозо-1-фосфатуридинтрансферазы ведет к накоплению Г-1-Ф в клетках крови, печени, почках, мозге и хрусталике, к появлению в тканях дульцита. В хрусталике дульцит из-за высокой способности связывать воду приводит к разрыву анулярных волокон и образованию катаракт. При кормле­нии галактозосодержащей пищей у ребенка развиваются желтуха, диарея и гипотрофия. При исключении галактозы из питания эти признаки достаточно быстро исчезают.

Решающее значение для диагноза имеет установление низкой активности фермента в эритроцитах, галактозо-1'фосфатемия и галактозо-1-фосфату-рия.

Отметим, что избыток Г-1-Ф тормозит глюкозо-6-фосфатазу и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу. Это ведет к нарушению основного и пентозофосфатного путей превращения углеводов.

3. Дефицит галактозо-УДФ-эпимеразы описан в единичных случаях. Клини­ческие проявления отсутствуют. Имеются галактоземия и галактозурия.

Эссенциальная фруктозурия обусловлена недостаточностью фосфофрукто-киназы, которая катализирует превращение фруктозы в фруктозо-1-фосфат. Фруктоза накапливается в крови и выделяется с мочей. Клинические проявле­ния отсутствуют. Фруктозурию выявляют обычно при наличии гипергликемии и одновременном отсутствии в моче редуцирующих Сахаров. При отсутствии других признаков сахарного диабета прибегают к специфическим способам определения глюкозы (глюкозооксидазный метод) и не находят повышенного содержания глюкозы. В этом случае специальным приемом устанавливают фруктоземию и фруктозурию.

Наследственная непереносимость фруктозы проявляется вслед за введе­нием в рацион ребенка фруктов или соков, содержащих фруктозу или ее источник — сахарозу.

Заболевание связано с дефицитом фруктозо-1-фосфатальдолазы. Фермент катализирует расщепление фруктозо-1-фосфата до 3-ФГА, обеспечивая вклю­чение фруктозы в основной путь превращения глюкозы. В результате дефекта накапливается фруктозо-1-фосфат, развиваются гипофосфатемия из-за пре­вращения фосфата преимущественно в фруктозо-1-фосфат и гипогликемия в связи с нарушением гликогенолиза и глюконеогенеза, что также вызвано дефицитом свободного фосфата. Гипогликемия связана также и с торможением фосфорилазы «а» фруктозо-1-фосфатом.

Таким образом, важнейшие лабораторные признаки заболевания: фруктозе-мия, фруктозурия и фруктозо-1-фосфатурия, а также лактатемия, гиперури-кемия и гипогликемия после нагрузки фруктозой.

Недостаточность фруктозо-1,6-фосфатальдолазы — фермента, расщепля­ющего фруктозо-1,6-дифосфат, также ведет к накоплению фруктозы. Прояв­ления сходны с описанными выше, с той разницей, что не наблюдается выраженного поражения печени. Заболевание можно заподозрить, обнаружив гипогликемию и появление сахара в моче, усиливающиеся после приема пищи, содержащей фруктозу. Активность альдолазы в биоптатах печени значительно снижена.

110.Врожденная недостаточность лактазы. Лактоза (дисахарид) молока рас­щепляется кишечной лактазой, снижение активности которой у детей ведет к

непереносимости этого дисахарида. Непереносимость проявляется устойчивой диареей и гипотрофией. Нагрузка лактозой усиливает симптоматику и не вызывает подъема уровня сахара в крови. Кал кислый, содержит лактозу. Безлактозная диета устраняет диарею. Это отличает непереносимость лактозы от непереносимости глюкозы или галактозы.

Непереносимость лактозы может развиться у детей после некоторых забо­леваний кишечника (инфекционные энтериты, спру, колиты)» проявляясь также, как при врожденной недостаточности(см. ниже).

Недостаточность сахарозы-изомальтозы проявляется в старшем грудном возрасте и позже. Признаки: диарея, раздражительность, отставание в росте, возникающие после добавления в пищу сахарозы или крахмала.

Диагноз ставится на основании жалоб, отсутствия гипергликемии после нагрузки сахарозой, кислой реакции кала при отрицательной реакции на редуцирующие сахара (сахароза не обладает редуцирующими свойствами). Абсолютный признак — дефект сахаразы и изомальтазы в эпителии тонкого кишечника.

Непереносимость лактозы проявляется в первые дни жизни: диарея, рвота, ацидоз, лактозурия, аминоацидурия, протеинурия. Активность лактазы ки­шечника сохранена. Заболевание связано не с дефицитом фермента, а с токсичностью лактозы для организма больного (необъясненная токсичность). Исключение лактозы из питания тотчас снимает симптоматику, введение вызывает рецидив.

111.Гликогенозы — состояния, обусловленные энзимдефектом, который прояв­ляется необычной структурой гликогена или его избыточным накоплением.

Описано 6 типов гликогенозов, различающихся характером энзимдефекта.

Тип I (гликогеноз Гирке) — следствие дефицита гликозо-6-фосфатазы. Встречается наиболее часто, проявляется гипогликемией, накоплением глико­гена в печени и почках, ацидозом (за счет накопления лактата), гепатосплено-мегалией. Больные отличаются малым ростом.

Наиболее характерные биохимические сдвиги: снижено содержание глюко­зы в крови, не повышается ее содержание при введении активаторов фосфо­рилазы гликогена (адреналин, глюкагон), гиперурикемия, гиперлактатемия, гиперпируватемия и гиперлипемия.

Тип II (гликогеноз Помпе) обсуловлен дефектом кислой 0-1,4-глюкозидазы. Проявляется генерализованным накоплением гликогена, протекающим с пора­жением печени, почек и нервной системы, гипертрофией миокарда. Это наряду с воспалением легких ведет к смерти.

По данным лабораторных исследований, нормогликемия, нормальная реак­ция на адреналин, гомогенаты тканей не расщепляют гликогена и мальтозы при рН 4,0.

Тип III (лимитдекстриноз) вызывается дефицитом амило-1,6-глюкозидазы, проявляется накоплением короткоцепочных молекул гликогена в печени и мышцах. Течение относительно доброкачественное — гипогликемия, гепатоме-галия, задержка роста.

Наиболее характерные биохимические сдвиги: снижено содержание глюко­зы в крови, не повышается ее содержание при введении активаторов фосфо­рилазы гликогена (адреналин, глюкагон), гиперурикемия, гиперлактатемия, гиперпируватемия и гиперлипемия.

Лабораторно: гипогликемия, нормальная реакция на сахарную нагрузку, гипергликемия на введение адреналина не возникает, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия. Изменена структура гликогена в раз­ных тканях, в том числе и в клетках крови, активность амило-1,6-глюкозидазы в лейкоцитах резко снижена.

Тип IV (болезнь Андерсена, амилопектиноз) сопровождает дефект амило-(1,4 ———•• 1,6)-трансглюкозидазы. В миокарде, клетках скелетной мускулатуры, РЭС и почек накапливается нерастворимый амилопектиноподобный гликоген. Цирроз печени с желтухой и печеночной недостаточностью.

Диагностика требует исключить другие формы гликогеноза и включает обнаружение в биоптатах печени полисахарида с относительно длинными наружными и внутренними цепями молекул, т.е. с меньшим против нормы количеством ответвлений.

Тип У (болезнь Мак-Ардля) вызвана дефицитом фосфорилазы, активирую­щей р-киназу в мышцах и печени. Печень не поражена, структура гликогена нормальна, смертельные исходы отсутствуют, так как у-амилаза совместно с амило-1,6-гликозидазой расщепляет гликоген до глюкозы.

Лабораторно'. нормогликемия, обычная реакция на сахарную нагрузку и на введение адреналина, в биоптатах печени повышено содержание гликогена нормальной структуры. На фоне миастении это позволяет поставить диагноз.

Тип VI (болезнь Херса) — следствие дефекта печеночной фосфорилазы, ведущего к избыточному накоплению нормального гликогена в печени. Гепатос-пленом ега лия.

Лабораторно'. выраженное снижение активности фосфорилазы печени и лейкоцитов при нормальной активности глюкозо-6-фосфатазы печени; гли-кемическая реакция на глюкагон ослаблена.Агликогеноз — наследственное заболевание, вызванное дефектом глико-генсинтетазы, ответственной за синтез гликогена. В печени почти или полностью отсутствует гликоген, выражена гипогликемия (до 0,39-0,67 ммоль/л). Характерный симптом — судороги, обычно по утрам. Их можно предупредить частым кормлением ночью-

Лабораторпо'. выраженная гипогликемия, отсутствие гликогена в пункта-тах печени, снижение активности гликогенсинтетазы.

Мукополисахаридозы — нарушения обмена гетерополисахаридов пред­ставлены двумя сходными вариантами.

1. Гаргоилизм (болезнь Пфаундлера-Гундлера): в печени, селезенке, соеди­нительной ткани, мозге и роговице накапливаются вещества, дающие харак­терное для мукополисахаридов окрашивание с толуидиновым синим. Химичес­кий состав мукополисахаридов отличается от нормального, с мочой выделяется большое количество хондроитинсульфата В и гепарансульфата. Диагноз осно­вывается на обнаружении большого количества кислых мукополисахаридов в лейкоцитах.

2. Болезнь Моркио-Ульриха отличается тем, что с мочой выделяется преимущественно кератансульфат.