пат. физиология весь диск / пф dergunov

Глава 3

ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМЫ КРОВИ И ИХ КОЛЕБАНИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Кровь, лимфа и тканевая жидкость образуют внутреннюю среду организма, омывающую все клетки и ткани тела. Внутрен няя среда имеет относительное постоянство состава и физи ко химических свойств, что создает приблизительно одинако вые условия существования клеток организма (гомеостаз). Это достигается деятельностью ряда органов, обеспечивающих по ступление в кровь необходимых организму веществ и удаление из крови продуктов распада.

Представление о крови как системе создал наш соотечест венник Г. Ф. Ланг в 1939 г. В эту систему он включил 4 части:

1)периферическую кровь, циркулирующую по сосудам;

2)органы кроветворения (красный костный мозг, лимфати

ческие узлы и селезенку);

3)органы кроверазрушения;

4)регулирующий нейрогуморальный аппарат.

Система крови представляет собой одну из систем жизне обеспечения организма и выполняет множество функций:

1.Транспортная функция. Циркулируя по сосудам, кровь осу ществляет транспортную функцию, которая определяет ряд дру гих.

2.Дыхательная функция. Эта функция заключается в связыва

нии и переносе О2 и СО2.

3.Трофическая (питательная) функция. Кровь обеспечивает все клетки питательными веществами: глюкозой, аминокислота ми, жирами, витаминами, минеральными веществами, водой.

4.Экскреторная функция. Кровь уносит из ткани «шлаки

жизни» — конечные продукты метаболизма: мочевину, мочевую

92

кислоту и другие вещества, удаляемые из организма органами выделения.

5.Терморегуляторная функция. Кровь охлаждает энергоемкие органы и согревает органы, теряющие тепло.

6.Кровь поддерживает стабильность ряда констант гоме остаза — рН, осмотическое давление, ионизацию и др.

7.Кровь обеспечивает водно солевой обмен между кровью и тканями. В артериальной части капилляров жидкость и соли по ступают в ткани, а в венозной части капилляров возвращается в кровь.

8.Защитная функция. Кровь выполняет защитную функцию, являясь важнейшим фактором иммунитета, т. е. защиты орга низма от живых тел и генетически чуждых веществ. Это опреде ляется фагоцитарной активностью лейкоцитов (клеточный им мунитет) и наличием в крови антител, обезвреживающих микробы и их яды (гуморальный иммунитет). Эту задачу выпол няет также бактерицидная пропердиновая система.

9.Гуморальная регуляция. Благодаря своей транспортной фун кции кровь обеспечивает химическое взаимодействие между всеми частями организма, т. е. гуморальную регуляцию. Кровь переносит гормоны и другие физиологически активные вещест ва от клеток, где они образуются, к другим клеткам.

10.Осуществление креаторных связей. Макромолекулы, пере носимые плазмой и форменными элементами крови, осуществ ляют межклеточную передачу информации, обеспечивающую регуляцию внутриклеточных процессов синтеза белков, сохране ние степени дифференцированности клеток, восстановление и поддерживание структуры тканей.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О КРОВЕТВОРЕНИИ

Гемопоэтические клетки отличаются большим разнообрази ем как по функциональным свойствам, так и по степени зрело сти. Такие функции, как транспорт кислорода, гемостаз, фаго цитоз и иммунная защита, осуществляются клетками различных линий дифференцировки. В каждой из этих линий можно выде лить несколько классов клеток.

К первому относятся морфологически нераспознаваемые клетки предшественники. Второй класс составляют способные к делению морфологически распознаваемые клетки предшест

93

венники. В эритроидном ряду сюда относятся проэритробласты, базофильные и полихроматофильные эритробласты, а в грану лоцитарном — миелобласты, промиелоциты и миелоциты. Тре тий класс составляют неспособные к делению клетки предшест венники, которые созревают, подвергаясь морфологическим изменениям.

В эритроидном ряду это ортохромные эритробласты, нор мобласты и ретикулоциты, а в гранулоцитартом ряду — юные и палочкоядерные формы.

После созревания клетки покидают очаг кроветворения (у взрослого человека — костный мозг) и попадают в кровенос ное русло, где находятся, в зависимости от вида клетки, от не скольких часов до нескольких месяцев. Основную свою функ цию эритроциты и тромбоциты осуществляют, находясь в кровеносном русле, а гранулоциты и макрофаги — поступая в ткани.

Для клеток предшественников, способных к делению, можно определить временные параметры митотического цикла, то есть период времени между двумя последовательными митозами. Митотический цикл включает в себя, кроме митоза, фазу G1, когда происходит подготовка клетки к синтезу ДНК, S фазу, во время которой клетка удваивает количество ДНК (хромосом) с тем, чтобы обеспечить равной долей наследственного материала две дочерние клетки, и фазу G2, включающую в себя период подготовки к митотическому делению.

Функционирование костного мозга как органа зависит от многих факторов, среди которых основная роль принадлежит: наличию и концентрации витамина B12 и фолиевой кислоты, железа для синтеза гемоглобина (естественно, вместе с белками, жирами и сахарами); состоянию микроокружения; пролифера ции родоначальных клеток; регуляции специфическими (эрит ропоэтины и другие поэтины, колониестимулирующий фактор и др.) гормонами; уровню контроля обратных связей (количество нейтрофилов, лимфоцитов, тромбоцитов, концентрации кисло рода и др.).

Очаги кроветворения имеются у взрослого человека в 206 ко стях скелета. При рождении только костные полости являются местами кроветворения. К 18 годам развития организма гемопо этическая ткань обнаруживается в позвонках, ребрах, тазовых

94

костях, скулах, проксимальных эпифизах бедренных и плечевых костей и т. д. (см. рис. 3.1). Отношение числа клеток предшест венников в костном мозге к зрелым клеткам периферической крови остается постоянным всю жизнь. В этом плане костный мозг более быстро отвечает на запрос клеток, чем объем цирку лирующей крови. Прямые измерения объема костных полостей показывают, что их объем увеличивается от 1,4% веса тела при рождении до 4,8% у взрослых, в то время как объем крови уме ньшается от 8% веса тела при рождении до 7% у взрослого чело века. Это было определено изотопным методом.

Масса красного костного мозга равняется примерно 50% об щей массы всей костномозговой субстанции и составляет 1400 г, что соответствует весу печени. Для поддержания клеточного со става крови на должном уровне в организме взрослого человека весом 70 кг ежесуточно должно вырабатываться 2 × 1012 эритро цитов, 45 × 109 нейтрофилов, 2 × 109 моноцитов и 175 × 109 тром боцитов. Промежуток времени от стволовой клетки, вставшей на путь дифференцировки, до зрелой клетки из костного мозга в эритроидном ряду составляет около 12 суток, в гранулоцитар ном — 13–14 суток. За это время клетки эритроидного ростка проделывают 11–12 делений, а клетки гранулоцитарного — 15–20. У здоровых людей эти показатели стабильны, хотя в условиях повышенной потребности (острая кровопотеря, ин фекция) процессы созревания костномозговых предшественни ков ускоряются.

Образующиеся в костном мозге клетки равномерно поступа ют по мере созревания в кровеносное русло, причем время цир куляции клеток различного типа также постоянно: эритроциты находятся в кровотоке 120 суток, тромбоциты — 10 суток, а ней трофилы — около 10 часов.

Вобычных условиях костномозговое кроветворение не толь ко покрывает потребности организма, но и производит доволь но большой запас клеток: зрелых нейтрофилов в костном мозге человека содержится в 10 раз больше, чем в кровеносном русле. Что касается ретикулоцитов, то в костном мозге имеется их трехдневный запас.

Всреднем у человека за 70 лет жизни (при весе 70 кг) нара батывается эритроцитов 460 кг, гранулоцитов — 5400 кг, тром боцитов — 40 кг и лимфоцитов — 275 кг.

95

Рис. 3.1. Схематическое распределение кроветворения по костям скелета взрослого человека

96

Свойственный современной эпохе динамизм социальных из менений, интенсификация и планетарный размах хозяйствен ной деятельности приводят к глобальным изменениям в сфере обитания человека. В своей повседневной жизни человек посто янно сталкивается со всевозрастающим воздействием самых различных факторов: физических, химических, биологических и т. д. Система кроветворения прямо или косвенно реагирует на действие этих факторов.

В связи с этим особенно остро встает вопрос о том, что сле дует считать гематологической нормой. Иными словами, в ка ких пределах варьируются параметры нормального кроветворе ния и где начинается патология?

Для ответа на эти вопросы был проведен анализ доступной литературы за последние 100 лет и результатов многолетнего опыта исследований клеток крови и костного мозга человека.

Миелограмма по своей сути является отражением хода про лиферации и дифференцировки костномозговых элементов ге мопоэза. В таблице 3.1 (приложение 1) приведены результаты вариабельности основных показателей нормативных миело грамм, опубликованных различными авторами. Данные пред ставлены за период с 1938 по 1985 гг.

Половые различия миелограмм настолько малы, что их оцен ка не рассматривалась.

Произошли ли изменения в показателях миелограмм за по следние 50 лет?

Для ответа на этот вопрос были сравнены пределы колеба ний показателей в работах 30 х и 70–80 х годов (см. табл. 3.2, приложение). Видно, что пределы колебаний примерно одни и те же. Иными словами, в показателях миелограмм за 50 лет су щественных изменений не произошло.

Клинический анализ периферической крови — одно из са мых распространенных лабораторных исследований. Вопрос о нормативах периферической крови имеет исключительное зна чение для практической медицины и физиологии. Вариабель ность (КВ%) основных показателей миелограмм по данным ли тературы за 1938–1985 гг. (табл. 3.1, приложение). Пределы колебаний показателей миелограммы по данным авторов 30 х и 70–80 х гг. (см. табл. 3.2 приложения).

97

Проблема гематологической нормы обсуждалась неоднократ но. В таблице 3.3 (приложение) приводятся среднестатистиче ские величины показателей гемограммы, опубликованные раз личными авторами за последние сто лет.

Согласно этим данным, количество эритроцитов, гемоглоби на и гематокритная величина как у мужчин, так и у женщин характеризуются минимальной вариабельностью. Соответствую щее норме количество лейкоцитов (6,71 ± 0,25 × 109/л) колеблет ся от 3,5 до 11,7 × 109/л. Опыт гематологического научного цент ра РАМН показывает, что для практических целей следует принять разброс от 4,0 до 9,0 × 109/л. Процентное содержание сегментоядерных нейтрофилов в формуле клеток перифериче ской крови отличается постоянством и в среднем равно 62,48 ± 1,39% с колебаниями от 57,65 до 67,31% (КВ = 7,73%). Содержание лимфоцитов варьируется от 22,18 до 36,28% (КВ = 24,12).

Средние значения нормального содержания лейкоцитов, эритроцитов и гемоглобина по данным различных авторов, как и в случае миелограмм, не претерпели значительного изменения за последние 100 лет. Следовательно, можно сделать вывод о ста бильности кроветворения несмотря на вызванные научно техни ческим прогрессом изменения сферы обитания человека.

Кроветворение можно рассматривать как своеобразную коле бательную систему, в которой происходят колебания различных типов физико химических и морфологических параметров, про текающих в относительно узких границах, систему, остро реаги рующую практически на любые воздействия, которым подверга ется организм, особенно при гематологических заболеваниях, действии ионизирующего излучения и разного рода цитостати ков. Обнаружена зависимость между митотической активностью и количеством клеток того или иного типа в эритробласто или гранулоцитограмме у млекопитающих. Все это объясняется на личием отрицательной связи между количеством клеток опреде ленного класса и темпами его размножения.

Функционально костный мозг напоминает мозаику, которая проявляется в видимой неоднородности морфологических осо бенностей клеток, процессов созревания и темпов деления в том или ином участке костного мозга.

98

Ростовые факторы, такие как фактор Стила, ИЛ 3, ИЛ 6, ИЛ 11, ИЛ 1 и ГМ КСФ, можно рассматривать в качестве так называемых раннедействующих гемопоэтических ростовых фак торов. По мере того как ранние клеточные предшественники дифференцируются в клетки предшественники одной из кле точных линий, в действие вступают позднедействующие гемопо этические ростовые факторы. Так, например, эритропоэтин взаимодействует с эритроидными предшественниками БОЕ Э и КОЕ Э, которые обладают рецепторами к этому специфическо му для данной клеточной линии ростовому фактору, видимо, не обладая рецепторами к другим специфическим действующим факторам. Неидентифицированный позднедействующий фак тор, названный тромбопоэтином, взаимодействует с предшест венником мегакариоцитов и индуцирует его к образованию ме гакариоцитов. Как ИЛ 6, так и ИЛ 11 могут влиять на степень активности тромбопоэтина. Г КСФ, М КСФ и ИЛ 5 являются специфическими ростовыми факторами, которые воздействуют на определенные предшественники гранулоцитарного, моноци тарного и эозинофильного рядов.

Рецепторы к ранним ростовым факторам широко представ лены на кроветворных клетках. Они были найдены на плюрипо тентной стволовой клетке, миелоидных стволовых клетках, час тично и полностью лимитированных предшественниках, а именно: эритропоэтиновый рецептор может быть экспрессиро ван только на предшественниках, которые коммитированы к эритроидной дифференцировке. Эритропоэтиновые рецепторы продолжают экспрессироваться на ранних, но распознаваемых эритроидных клетках, таких как проэритробласты и базофиль ные эритробласты. Макрофаги обладают рецепторами к ИЛ 3, ГМ КСФ. Эозинофилы имеют рецепторы к ИЛ 5, ГМ КСФ и ИЛ 3. Такое распределение важно клинически, поскольку мо ноциты, гранулоциты и эозинофилы активируются теми гемо поэтическими ростовыми факторами, к которым они имеют ре цепторы. Именно по этой причине ростовые факторы, такие как ГМ КСФ и ИЛ 3, высокотоксичны при использовании в каче стве терапевтических препаратов, если тщательно не контроли ровать их дозы.

99

ЭЛЕКТРИЧЕСКИЙ ЗАРЯД КЛЕТОК КРОВИ

Мембрана выполняет оградительную (разграничительную) функцию, отделяя клетку от внешней среды. В то же время она играет роль избирательного фильтра, через который осуществ ляется как активный, так и пассивный транспорт веществ внутрь клетки и из нее во внешнюю среду. Мембрана является местом, где происходят важнейшие ферментативные процессы и осуществляются иммунные реакции. На своей поверхности мембрана клетки крови несет информацию о группе крови. На мембране имеется поверхностный ионный заряд, который игра ет важную роль во многих процессах, обеспечивающих жизнеде ятельность клетки. Он непосредственно связан с физико хими ческими превращениями, происходящими на клеточных мембранах. Как правило, все клетки млекопитающих имеют от рицательный поверхностный заряд, характерный для каждого вида клетки. Определить электрический заряд клеточной повер хности, его величину в каждом конкретном случае и тем самым получить косвенную информацию о мембранных компонентах, обуславливающих этот заряд, можно с помощью клеточного электрофореза. Метод состоит в измерении скорости миграции в электрополе под микроскопом отдельных клеток при стандар тных условиях (электрофоретическая подвижность — ЭФП). ЭФП прямо пропорциональна величине электрического заряда клетки. Показано, что отрицательный заряд поверхности клетки прежде всего обусловлен полисахаридными комплексами и, в частности, сиаловыми кислотами. ЭФП эритроцитов, лимфоци тов, нейтрофилов и тромбоцитов здоровых людей показан в табл. 3.4 (приложение).

Электрофоретическая подвижность вычисляется по формуле:

B = Vt [мкм × см × В–1с–1],

E

где V — путь клетки в сетке окуляр микрометра в одну сторону (мкм); t — время прохождения этого пути клеткой (с); Е — напряженность электриче ского поля В/см, которая определяется по формуле:

100