Методы галогенирования в тонком органическом синтезе

ЛИТЕРАТУРА

1.Б.В.Пассет. Основные процессы химического синтеза биологически активных веществ. - М., ГЭОТАР-МЕД, 2002.

2.Дж. Марч. Органическая химия. – М., Мир, 1987.

3.Ю.А. Овчинников. Биоорганическая химия. – М., Просвещение, 1988.

4.П. Сайкс. Механизмы реакций в органической химии. –

М., Мир, 1987.

5.П.Ласло. Логика органического синтеза.- М., Мир, 1998.

6.К.В. Вацуро, Г.А. Мищенко. Именные реакции в органической химии

44

ствить, хлорирование требует отвода тепла, бромирование – подогрева реакционной массы, а йодирование – специального инициирования реакции.

Табл.1. Тепловые эффекты реакций радикального галогенирования алканов.

Значительное число органических галогенидов обладает биологической активностью. Так, ряд алифатических галогенидов проявляет наркотические свойства, ароматические – антимикробные. Практически во всех классах органических лекарственных соединений имеются высокоэффективные средства, в состав которых входит один или несколько атомов галогена.

Увеличение числа атомов галогена в молекуле соединения, как правило, приводит к увеличению его токсичности. Биологическую активность галогензамещенных органических соединений связывают как с их высокой растворимостью в жировых тканях, так и с высокой химической активностью (в частности, алкилирующей).

1.ФТОРИРОВАНИЕ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ.

Впромышленности F2 получают гидролизом KF.HF или KF.3HF. Хранят F2 в стальных баллонах, так как F2 пассивирует металлы, образуя на их поверхности защитную пленку.

5

Прямое фторирование практически не применяется вследствие очень высокой экзотермичности процесса. В атмосфере фтора горит практически все. Это используют в технике для резки тугоплавких материалов. Для дезактивированных соединений прямое фторирование возможно при разведении фтора инертными газами:

Для фторирования органических соединений чаще всего используют некоторые соединения фтора:

1.1. Перфторидыкобальта и серебра.

Углеводород пропускают через нагретую до 200–250˚С трубку, заполненную СoF3. Последний при этом восстанавливается до CoF2, который можно регенерировать, пропуская газообразный фтор:

В ходе реакции, как правило, образуются продукты исчерпывающего фторирования:

6

10. ТЕХНИКА БЕЗОПАСНОСТИ

Как уже упоминалось, галогензамещенные органические соединения являются токсичными веществами. Они обладают наркотическими свойствами и в то же время местным раздражающим действием. Некоторые из них могут вызвать экзему и другие кожные заболевания. Алкиларилгалогениды, содержащие галоген в боковой цепи, часто являются веществами, сильно раздражающими дыхательные пути и глаза.

Токсичность галогенпроизводных повышается с увеличением числа атомов галогена в молекуле. В связи с этим необходимо уделять большое внимание герметизации оборудования, а выделяющиеся пары и газы должны направляться в систему улавливания.

Исходные соединения в синтезах и растворители часто являются взрыво- и пожароопасными веществами. Токсичными являются также галогенирующие агенты. Поэтому рабочее место должно быть оборудовано приточно-вытяжной вентиляцией.

Скорость подачи галогенирующего агента в реакцию должна строго контролироваться. По окончании галогенирования реакционная масса должна быть продута воздухом (в случае огневзрывоопасной среды – азотом) через систему улавливания соответствующих паров и газов. При розливе хлорированной смеси она должна быть нейтрализована содой или известью, а затем смыта водой. При розливе брома проводят постепенную дегазацию 20% водным раствором сульфитом натрия, пары брома дегазируют распылением 2-5% раствора кальцинированной соды с последующим проветриванием помещения.

43

42

При использовании AgF2 на поверхности серебра образуется защитная пленка фторида серебра, и серебро практически не расходуется:

2 Ag F2 2 AgF

2 AgF F2 2 AgF2

RH AgF2 RF HF 2AgF

1.2. Тетрафторид серы (SF4).

Тетрафторид серы – это бесцветный токсичный газ (т.кип. - 38˚С), хорошо растворимый в бензоле, в воде разлагается с выделением диоксида серы. Реагент используют для фторирования кетонов и кислот:

1.3. Перфторалкилгипофториты (СF3OF, CF2(OF)2) – это газообразные, очень токсичные соединения. Их получают при взаимодействии фтора с моноили диоксидом углерода. Используют для фторирования фенолов, N-ациланилинов, алкилбензолов:

R R R

F

CF3OF

F

7

1.4. Фториды ксенона.

Фтор является настолько реакционноспособным, что взаимодействует с инертным газом ксеноном, образуя фториды состава XeF2 и XeF6. Эти фториды можно использовать для фторирования ароматических соединений:

ArH XeF2 ArF HF

1.5. Фториды щелочных металлов.

Для получения приведенных выше реагентов используется F2, что значительно осложняет процессы и требует специального коррозионно-устойчивого оборудования. Поэтому более удобно работать с фторидами щелочных металлов (KF) и фтороводородом (HF).

В качестве примеров можно привести следующие реакции:

А) Замещение хлора на фтор в хлорангидридах кислот:

Замещение хлора на фтор в ароматических соединениях - реакция Бородина:

8

9.4. Метод Габриэля.

Используется, в частности, в синтезе γ-аминомасляной кислоты (ГАМК):

Этот метод позволяет селективно заместить хлор при наличии других функциональных групп.

Реакции галогенирования и дегалогенирования широко используются в синтезе биологически активных веществ, например, в синтезе алкалоида пилокарпина.

Пилокарпин является основным препаратом для лечения глаукомы (снижает внутриглазное давление). Этот алкалоид содержится в листьях южноамериканских растений, впервые его строение было установлено в 1900 г., а первый химический синтез был выполнен А.Е.Чичибабиным и Н.А. Преображенским в 1933 г.:

41

Из первичного галогенида под действием аммиака можно получить только четвертичную аммониевую соль, как как промежуточные соединения являются более реакционноспособными по сравнению с исходными.

Нуклеофильное замещение галогенов на аминогруппу в ароматических соединениях происходит в жестких условиях. Введение электронодонорных заместителей затрудняет, а электроноакцепторных облегчает протекание реакции:

9.3. Реакция Фишера.

Используется для получения α-аминокислот с одновременным удлинением цепи на одно углеродное звено:

40

Б) Замещение гидроксильной группы в спиртах и кислотах:

C2H5OH HF C2H5F H2O

В) Присоединение по кратным связям, так называемое сопряженное фторирование, основанное на действии HF и сильной минеральной кислоты (HNO3, HCl и др.).

Например:

9

Г) Введение фтора в ароматические соединения через диазосоединения – реакция Шимана:

Выход продукта и температура разложения тетрафторбората арилдиазония зависят от строения исходного ароматического амина: чем ниже температура разложения, тем более гладко протекает реакция.

Следует помнить, что алифатические фториды – сильные яды. Фторорганические соединения используются в технике (тефлон, фреоны), медицине.

2. ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ГАЛОГЕНОВ

2.1.Хлорирование.

Впромышленных масштабах хлор обычно хранят баллонах, где он находится под давлением в жидком состоянии. В небольших количествах в лаборатории газообразный хлор (Cl2) получают окислением хлороводорода:

10

Замещение галогена при третичном атоме углерода происходит под действием воды, при вторичном – под действием водного раствора соды или поташа, при первичном – под действием щелочи.

Замещение галогена происходит легче, если галоген находится в аллильном или бензильном положении, а также рядом с электроноакцепторной группой:

Введение в ароматическое кольцо электроноакцепторных заместителей облегчает протекание реакции:

39