анестезіологія1 / КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ В АНЕСТЕЗИОЛОГИИ_ А.П.Рид_Дж.А.Каплан / 6_болезни обмена / ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРТЕРМИЯ

Девочка в возрасте 7 лет была направлена на операцию тонзил- и аденоидэктомии. Родители сообщали, что она храпит во сне и часто пробуждается. Масса тела ребенка составляла 30 кг. Помимо увеличенных миндалин, другой патологии выявлено не было. После вводного наркоза галотаном с закисью азота, кислородом и сукцинилхолином открыть рот ребенка с целью ларингоскопии оказалось невозможным. У него началась выраженная тахикардия.

ВОПРОСЫ

1. Как часто встречаются больные с злокачественной гипертермией?

2. Каков тип передачи предрасположенности к злокачественной гипертермии?

3. Каков уровень смертности при злокачественной гипертермии?

4. В чем заключаются патофизиологические особенности злокачественной гипертермии?

5. Каковы причины ускорения развития злокачественной гипертермии?

6. Каковы клинические проявления злокачественной гипертермии в клас­сических случаях?

7. Как подтвердить диагноз злокачественной гипертермии перед началом лечения?

8. Каковы методы лечения при злокачественной гипертермии.

9. Каковы дозы дантролена при злокачественной гипертермии и их обо­снование?

10. В чем состоит рациональный подход в предоперационном периоде к лицам из группы повышенного риска развития злокачественной гипертермии?

11. Свидетельствует ли повышение уровня креатинфосфокиназы о пред­расположенности к злокачественной гипертермии?

1. Как часто встречаются больные с злокачественной ги­пертермией? Частота злокачественной гипертермии значитель­но варьирует, по данным разных исследователей; тем не менее все они единодушны в мнении, что чаще она развивается у детей, а не у взрослых (у детей 1 случай на 15 000—50 000, а у взрослых 1 случай на 50 000— 100 000 больных).

2. Каков тип передачи предрасположенности к злокаче­ственной гипертермии? Злокачественная гипертермия генети­чески обусловлена. Наследуется она по аутосомно-доминант-ному типу с разной степенью пенетрантности. В настоящее время предпринимаются попытки уточнить характер этой передачи.

3. Каков уровень смертности при злокачественной гипер­термии? Злокачественная гипертермия относится к аномали­ям, представляющим потенциальную опасность для жизни. Уровень смертности установить довольно трудно прежде всего из-за частых ошибок в диагностике. Во всяком случае до ис­пользования дантролена летальный исход наступал в 70 % случаев.

4. В чем заключаются патофизиологические особенности злокачественной гипертермии? Злокачественная гипертермия обусловлена биохимическими изменениями в клетках скелетных мышц. Саркоплазменный ретикулум, в норме связываю­щий внутриклеточный ионизированный кальций, теряет эту свою способность. По мере снижения поглощения саркоплазменным ретикулумом кальция повышается его уровень внутри клеток и усиливается активный транспорт через клеточные мембраны во внеклеточное пространство. Этот процесс сопро­вождается резким увеличением энергетических затрат и усиле­нием метаболизма. В очень больших количествах продуцирует­ся двуокись углерода, тепло, лактат и другие сопутствующие продукты клеточного метаболизма. Выведение этих продуктов задерживается, и происходит их накопление.

5. Каковы причины ускорения развития злокачественной гипертермии? Пусковыми механизмами злокачественной гипертермии могут стать многие факторы, а не только анестетики, как считалось ранее. Испуг, перегрузка, усиливающие симпатоадреналовый выброс, спровоцируют злокачественную гипертермию у особенно чувствительных лиц. Вещества, не обладающие анестезирующими свойствами, например кофеин, также могут вызвать синдром, напоминающий злокачественную гипертермию. В этом случае у человека извращена реакция на кофе, чай, шоколад и другие продукты питания, содержащие кофеин. К классическим пусковым факторам относятся все же летучие анестетики и сукцинилхолин. Местные анестетики из группы амидов, по-видимому, также могут провоцировать развитие злокачественной гипертермии, правда, результаты недавно про­веденных исследований поставили под сомнение это предполо­жение.

6. Каковы клинические проявления злокачественной ги­пертермии в классических случаях? Подозрение о злокачест­венной гипертермии должно возникать при сборе анамнестичес­ких данных. Обращать внимание следует на угрожающие жизни состояния, развивавшиеся у больного или его родствен­ников во время операции или после нее. Необычная реакция на кофеин также должна вызвать предположение о возможности развития этого синдрома. Сообщение об обильном потоотделе­нии, тахикардии, ощущении сильного сердцебиения или судо­рожных сокращениях мышц после незначительной или умерен­ной физической нагрузки должны вызвать мысль о склонности к злокачественной гипертермии. О ней следует думать и при таких аномалиях, как мышечная дистрофия, косоглазие, пахо­вая грыжа и внезапная смерть ребенка у близких родственни­ков.

Первоначальные биохимические изменения проявляются на­коплением двуокиси углерода, лактата и повышением температуры тела. По мере повышения парциального давления двуокиси углерода в крови быстро снижается рН сыворотки. Наблю­дение за уровнем двуокиси углерода в конце выдоха позволяет судить о его парциальном давлении в крови. Увеличение ее ко­личества в выдыхаемом воздухе при неизмененных других параметрах минутной вентиляции позволяет думать о злокаче­ственной гипертермии (см. «дифференциальный диагноз»). Капнография в настоящее время широко распространяется и становится рутинным методом исследования в лечебных учреж­дениях США. С ее помощью можно рано диагностировать зло­качественную гипертермию. Кроме того, она позволяет судить об эффективности проводимого лечения, если оно было начато. Температура тела обычно повышается очень быстро (0,5 °С за каждые 15 мин) и может достигать критического уровня. Невы­сокая температура воздуха в операционных помещениях обыч­но способствует некоторому снижению температуры тела боль­ного. Лихорадка в этих случаях развивается позднее и указы­вает на неблагоприятный прогноз.

Таким образом, дифференциальный ди­агноз гиперкарбии основан на данных об угнетении функций дыхательного центра в мозге, о парезе мышц, неадекватной вен­тиляции (малый минутный объем, замкну­тый респираторный цикл, неисправный абсорбер углекислоты или повторное про­хождение через него выдыхаемого возду­ха), пневмоперитонеуме с СО2, неадекват­но большом потоке газовой смеси, увели­чении мертвого пространства(тромбоэм­болия, очень большая маска у ребенка), усиленной выработке двуокиси углерода (сепсис, лихорадка, злокачественная гипертермия).

Тахикардия относится к одним из ранних настораживающих симптомов злокачественной гипертермии. Однако ее причины могут быть самыми разными. Синусовая тахикардия относится к наиболее частому типу тахиаритмий при общем наркозе. У взрослых о ней говорят при частоте сердечных сокращений 100—160 в 1 мин, у ребенка — при частоте сердечных сокраще­ний более 200 в 1 мин. При пароксизмальной наджелудочковой тахикардии число сердечных сокращений составляет 150—250 в 1 мин. Она часто корригируется с помощью ваготонии, на­пример при массаже области каротидного синуса. Эффективны при этом бывают верапамил, эсмолол, пропранолол, эдрофоний, фенилэфрин и даже кардиоверсия. Частота сокращений предсердий 250—350 в 1 мин свидетельствует об их трепета­нии. В этом случае лечение проводят дигиталисом, верапамилом, эсмололом, пропранололом и кардиоверсией. Частота сокращений предсердий 350- 600 в 1 мин означает развитие фибрилляции предсердий, при которой назначают дигоксин, вера-памил, эсмолол, пропранолол и кардиоверсию.

Ригидность скелетных мышц после вдыхания летучих анестетиков или сукцинилхолина относится к драматическим симп­томам злокачественной гипертермии. Часто ригидность прояв­ляется тризмом жевательных мышц. Следует помнить, что этот широко известный симптом далеко не всегда связан со злокаче­ственной гипертермией, даже если он развивается после введе­ния галотана и сукцинилхолина. Об этом свидетельствуют ре­зультаты исследований, проведенных Van der Spek и соавт. (1987) и Carroll и соавт. (1987). В свою очередь и отсутствие этого симптома не исключает злокачественной гипертермии, так как он может возникать позднее или вообще не развиваться. К частым признакам заболевания относятся цианоз и тахипноэ. Диагностика и лечение при злокачественной гипертермии суще­ственно затруднены при таких осложнениях, как сердечная и почечная недостаточность и диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Дифференциальный диагноз синусовой тахикардии основан на данных гиповоле-мии, гипотензии, гипоксии, гиперкарбии, неглубокой поверхностной анестезии, феохромоцитоме, тиреотоксикозе, сепси­се, лихорадке, инфаркте миокарда, эмбо­лии легочной артерии, трансфузионной реакции, действии лекарственных препа­ратов (атропин, панкуроний, изопротеренол, дофамин, теофиллин), злокачествен­ной гипертермии.

7. Как подтвердить диагноз злокачественной гипертермии перед началом лечения? Предположение о злокачественной гипертермии может возникнуть даже при отсутствии анамнес­тических данных. Немедленно подтвердить его можно с помо­щью лабораторных тестов. При адекватной вентиляции опре­деляют кислотно-основное равновесие в артериальной крови, ее оксигенацию и уровень в ней кальция. Для больных со зло­качественной гипертермией характерен выраженный ацидоз в результате как метаболических, так и респираторных наруше­ний. Развиваются глубокие гипоксемия, гиперкарбия и гиперкалиемия. Это сочетание симптомов означает развитие неспе­цифического гиперметаболического статуса. При дифференци­альной диагностике необходимо исключить сепсис и гипертермию другого генеза. Причиной диагностических ошибок могут стать высокая температура воздуха в помещении, теплая одеж­да, нагревающий эффект от осветителей и даже неисправный термометр.

Таким образом, злокачественную гипертермию диагностируют на основании уве­личения количества двуокиси углерода в выдыхаемом воздухе в конце выдоха, необъяснимой тахикардии, ригидности мышц или неполной их релаксации после введения сукцинилхолина, необъяснимо­го цианоза, тахипноэ, обильного потоот­деления, повышения температуры тела н а 0,5 °С каждые 15 мин, сердечной недос­таточности, почечной недостаточности, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, смешанного респира­торного и метаболического ацидоза, снижения РаО2 и повышения РаСО2.

8. Каковы методы лечения при злокачественной гипертер­мии? Дантролен остается единственным специфическим средст­вом лечения при злокачественной гипертермии. Его действие за­ключается в угнетении высвобождения ионизированного каль­ция из саркоплазматического ретикулума. Под влиянием дантролена происходит более постепенное накопление кальция в клетках, что позволяет сгладить пик его внутриклеточной кон­центрации. Начальную дозу препарата 2,5 мг/кг вводят внут-ривенно. Повторно те же количества при необходимости вводят каждые 5—10 мин, пока общая доза не достигнет 10 мг/кг.

Остальные методы лечения относятся к симптоматическим. Все анестезирующие препараты должны быть немедленно отме­нены, а хирургическое вмешательство отложено. Если к момен­ту развития симптомов злокачественной гипертермии нельзя сразу прекратить уже начатую операцию, то ее необходимо за­вершить возможно скорее. Следует заменить анестезиологичес­кую аппаратуру, которая должна быть в хирургических отделе­ниях. Через этот запасной дыхательный аппарат заранее пропус­кают 100 % кислород в течение нескольких часов, чтобы удалить из него все следы анестетиков. Дыхательный контур заменяют на не находившийся в употреблении. Проводят гипервентиля­цию больного 100 % кислородом. Внезапный приступ злокачест­венной гипертермии представляет собой угрожающее жизни больного состояние, для коррекции которого не требуется ис­пользование анестезирующих препаратов, анальгетиков или наркотиков. При желуд очковой эктопии рекомендуется новокаинамид, однако результаты последних исследований свидетель­ствуют о пользе лечения лидокаином по достаточно известному методу. Сочетанное применение верапамила и дантролена созда­ет опасность гипокалиемической остановки сердца, поэтому сле­дует избегать назначения верапамила совместно с другими бло­каторами кальциевого канала у больных, получающих дантролен. Введение катетера в артерию необходимо для контроля за артериальным давлением и получения проб артериальной крови. Катетер в центральной вене обеспечивает возможность введения медикаментов в критических ситуациях, а катетер в мочевом пу­зыре позволяет контролировать мочеобразование. Избыточные количества высвобождающегося миоглобина и гемоглобина ока­зывают токсическое действие на эпителий почечных канальцев. Обеспечение диуреза в пределах 2 мл/(кг-ч) позволяет предот­вратить повреждение почек. Для этого больным внутривенно вводят большие количества жидкости и одновременно осмоти­ческие диуретики (маннитол 25 мг) в сочетании с петлевыми диуретиками (фуросемид 20 мг) или без них. Почечные токсины, гипотензия и ацидоз создают очень неблагоприятные условия для почек. Гидрокарбонат натрия в этих условиях купирует ме­таболический ацидоз, гиперкалиемию и ощелачивает мочу. Его введение в дозе 2—4 мЭкв/кг следует начинать уже при подо­зрении на злокачественную гипертермию. Последующую дозу рассчитывают, умножая дефицит оснований на массу тела боль­ного и деля это произведение на 3:

дефицит оснований х масса тела, кг

Гидрокарбонат натрия, мЭкв = —————————————————

3

Гиперкалиемия часто сопутствует злокачественной гипертермии. Лечение при угрожающей жизни гиперкалиемии предус­матривает четыре основных момента: гипервентиляцию и введе­ние гидрокарбоната натрия (см. ранее), внутривенное введение 10—20 ЕД простого инсулина с 50 мл 50 % раствора глюкозы, что облегчает проникновение калия в клетки, и хлористого кальция в дозе 1 г медленно (в течение не менее 5 мин), что по­зволяет предотвратить неблагоприятный эффект гиперкалие­мии на сердце. Успешное лечение основного заболевания по­тенцирует действие этих препаратов и в некоторых случаях даже приводит к гипокалиемии. Ее эпизоды не должны быть продолжительными, их купируют с помощью введения калия, особенно при появлении признаков нарушения сердечного ритма. Лечение при гипертермии предусматривает также ис­пользование поверхностного охлаждения (прохладные оберты-вания, обкладывание пузырями со льдом области шеи, подмы­шечных впадин, паховой области). Всегда должны быть наго­тове несколько литров достаточно охлажденного солевого рас­твора для внутривенного введения. Полезно промывание им мочевого пузыря, желудка и полости брюшины. Весьма эффек­тивно использование теплообменников, применяемых при сер­дечно-легочном шунтировании или быстром шунтировании по типу бедро—бедро. К сожалению, этот метод пока еще не всюду освоен. Мероприятия по охлаждению должны прекра­щаться при снижении температуры тела до 38 °С. Если после всех мероприятий она вновь начинает повышаться, то возоб­новляют введение дантролена и охлаждающие процедуры.

9. Каковы дозы дантролена при злокачественной гипер­термии и их обоснование? Натриевая соль дантролена пред­ставляет собой миорелаксант, играющий ведущую роль в лече­нии больных с злокачественной гипертермией. Первоначально рекомендации по его дозе основывались на эмпирических дан­ных. Результаты экспериментов на чувствительных животных показали, что препарат предупреждает и купирует злокачест­венную гипертермию, будучи использован в дозах, купирующих резко выраженную дрожь. По наблюдениям Flewellen и соавт. (1983), внутривенное введение дантролена в дозе 2,5 мг/кг угнетает функцию скелетных мышц человека до такой степени, что обеспечивает профилактику и коррекцию злокачественной гипертермии. Сила сокращения мышц после этой дозы дантролена значительно ослабевала и нормализова­лась только через 20 ч. Ощущения слабости сохранялись у ис­следуемых пациентов не менее 24 ч. Влияние препарата на цент­ральную нервную систему сказывается ощущениями затуманенности сознания и головокружения. Показатели пика потока воз­духа на выдохе, жизненной емкости, содержания двуокиси уг­лерода в конечной порции выдыхаемого воздуха и частота ды­хания на фоне введения дантролена не изменяются, как и арте­риальное давление и частота сердечных сокращений. Уровень дантролена в плазме остается стабильным на протяжении 51/2 ч после введения и лишь после этого начинает снижаться. По дан­ным других исследователей, из-за медленного выведения дант­ролена клинически значимая его концентрация в крови удержи­вается на протяжении 10—13 ч после его введения в начальной дозе 2,5 мг/кг. Фармакокинетика и фармакодинамика препара­та еще не вполне ясны, а точная продолжительность его тера­певтического действия пока не установлена.

Суммируя доступные данные, можно утверждать, что внут­ривенное введение дантролена в дозе 2,5 мг/кг надежно купи­рует тремор скелетных мышц в 75 % случаев. Столь же часто (в 75 % случаев) это действие препарата сочетается с коррек­цией и профилактикой злокачественной гипертермии.

Дантролен весьма дорогостоящ, однако длительное лечение больного злокачественной гипертермией в отделении интенсив­ной терапии обходится значительно дороже его цены.

10. В чем состоит рациональный подход в предоперацион­ном периоде к лицам из группы повышенного риска развития злокачественной гипертермии? Физические и эмоциональные стрессы могут провоцировать приступы злокачественной гипер­термии. Следовательно, их предупреждение служит важным моментом в предоперационной подготовке больного. Некоторые анестезиологи пытались проводить профилактическое лечение лиц, предрасположенных к злокачественной гипертермии. С этой целью дантролен назначали для энтерального введения за 1—2 дня до операции. Во многих случаях эти попытки оказа­лись неудачными, поэтому эффективность дантролена в целях профилактики злокачественной гипертермии вызывает сомне­ния. После его приема нередко появляются тошнота, рвота, диарея, нарушающие процессы всасывания в желудочно-кишечном тракте. В противоположность этому Flewellen и соавт. (1983) рекомендуют перед операцией однократно внутривенно вводить дантролен в дозе 2,5 мг/кг в течение 10—15 мин, что позволяет быстро и надежно купировать и предупреждать судо­роги. Достаточная для лечебного действия концентрация пре­парата в крови при этом пути введения удерживается в течение нескольких часов. Результаты исследований у здоровых и бодрствующих лиц показали, что дантролен в дозе 2,5 мг/кг не угнетает функцию сердечно-сосудистой и дыхательной сис­тем. После купирования острого приступа злокачественной ги­пертермии лечение нередко продолжают энтеральным введени­ем дантролена, однако по многим причинам (и прежде всего из-за возможной послеоперационной непроходимости кишечника) его всасывание в кишечнике может нарушаться. Более надежно внутривенное введение препарата и в послеоперационном пе­риоде. Важно помнить, что лиофилизированный раствор дант­ролена содержит 3 г маннитола, поэтому больным, получаю­щим этот препарат, рекомендуют вводить катетер в мочевой пу­зырь. Терапевтические дозы дантролена вызывают головокру­жение и субъективное ощущение слабости, из-за которых боль­ной не решается принять ванну, даже если он способен это сде­лать.

Глубокая премедикация наркотиками и дроперидолом позво­ляет устранить беспокойство больного в предоперационном пе­риоде. Местную анестезию следует проводить только в тех слу­чаях, когда она более соответствует характеру и особенностям предполагаемой операции. Согласно классическим руководст­вам, в этих случаях рекомендуется использовать местные анес­тетики эфирного ряда, но, по данным современных исследова­телей, обезболивающие средства из группы амидов не уступают им. Надежным и безопасным методом общего наркоза служит метод с использованием закиси азота, кислорода, тиопентал- натрия в сочетании с наркотиками, дроперидолом и панкуронием. рекомендуется пользоваться аппаратами для наркоза, снабжен­ными дыхательными контурами и абсорберами двуокиси угле­рода, промытыми перед этим кислородом в течение 12 часов и более. Дыхательные контуры и абсорберы следует применять во всех возможных случаях.

Вопрос о реверсии действия недеполяризующих релаксантов остается спорным. Многие ведущие специалисты предлагают преодолевать реверсию, когда только это возможно. Метабо­лизм и выделение релаксантов в этом случае позволяют под­держивать статус больного, пока не восстановится достаточная сила мышц. Ряд исследователей провели успешные опыты по использованию антихолинэстеразы и антихолинергических средств у лиц, предрасположенных к гипертермии.

11. Свидетельствует ли повышение уровня креатинфосфокиназы о предрасположенности к злокачественной гипертер­мии? Изменение содержания креатинфосфокиназы в сыворотке совсем не обязательно свидетельствует о предрасположенности к злокачественной гипертермии. Тем не менее оно указывает на еще мало изученные аномалии мышц.

Другие скрининговые тесты, например электрофорез мы­шечных белков, турникетная проба, изменения хемилюминесценции эритроцитов, активности глутатионпероксидазы эритро­цитов, не относятся ни к надежным, ни к специфичным. Опре­деление внутриклеточного кальция в настоящее время пока остается задачей для научных исследователей, которые смогут предложить многообещающую методику. В настоящее время наиболее надежным и выполнимым лабораторным тестом явля­ется галотанкофеиновая контрактильная проба.

RECOMMENDED REFERENCE

Van Der Spek AFL, Fang WB, Ashton-Miller JA, et al: The effects of succinylcholine on mouth opening. Anesthesiology 67:459, 1987

FURTHER READINGS

Carroll JB: Increased incidence of masseter spasm in children with strabis-mus anesthetized with halothane and succinylcholine. Anesthesiology 67:559, 1987

Committee on Pediatric Anesthesia: Technical Bulletin for Malignant Hy-perthermia. ASA Newsletter, Nov. 5, 1982

Flewellen EH, Nelson ТЕ, Jones WP: Dantrolene dose response in awake man: implications for management of malignant hyperthermia. Anesthesiology 59:275, 1983

Gronert GA: Malignant hyperthermia. Anesthesiology 53:395, 1980

Hermesh H, Aizenberg D, Lapidot M, Munitz H: The relationship between malignant hyperthermia and neurolept malignant syndrome. Anesthesiology 70:171, 1989

Kolb ME, Home ML, Martz R: Dantrolene in homan malignant hyperther­mia — a multicenter study. Anesthesiology 55:254, 1982

Kripke BJ, Blanch TJJ, Seizmore DA, et al: Association of postanaesthetic hyperthermia with abnormal muscle characteristics: a case report. Can Anaesth Soc J 30:290, 1983

Larach MG, Rosenberg H, Larach DR, et al: Prediction of malignant hy­perthermia susceptibility by clinical signs. Anestesiology 66:547, 1987

Nelosn ТЕ, Flewellen EH: The malignant hyperthermia syndrome. N Engi J Med 309:416, 1983

Neubauer KR, Kaufman RD: Another use for mass spectormetry: detection and monitoring of malignant hyperthermia. Anesth Analg 64:837, 1985

Rosenberg G: Trismus is not trivial. Anesthesiology 67:453, 1987

Schulte-Sasse U, Hess W, Eberlein HJ: Postoperative malignant hyperther­mia and dantrolene therapy. Can Anaesth Soc J 30:635, 1983