BKh_polnye_otvety

8.Біосинтез вищих жирних кислот: реакції біосинтезу насичених жирних кислот (пальмітату) та регуляція процесу.

Синтетаза жирних кислот є мультиензимним комплексом, до складу якого входять декілька ферментних білків із каталітичною активністю, що забезпечує послідовне подовження вуглецевого ланцюга (С2 С4, С6 ...)до утворення спеціацильного ■залишку з необхідною кількістю вуглецевих атомів (переважно C16). Сукупність ферментних реакцій біосинтезу пальмітинової кислоти називається циклом Лінена. Центральне місце у ферментному комплексі синтетази жирних кислот посідає ацилтранспортуючий протеїн. Із молекулою АСР сполучені ферментні білки, що каталізують окремі реакції синтезу жирних кислот С16та С18. АСР має два SH-вмісних центри зв’язування: 1 -й центр —залишок цистеїну поліпептидного ланцюга АСР, який служить для акцептування ацетильного радикалу (СН3-СО-) від ацетил-КоА; 2-й центр — фосфорильоване похідне вітаміну пантотенової кислоти — 4'- фосфопантетеїн, що є структурою, SH-групи якої акцептують малонільний радикал (НООС-СН2-СО-) від малоніл-КоА. 4'-Фосфоиантетеїн (Фи) ковалентно сполучений із залишком серину в 36-му положенні поліпептидного ланцюга АСР.стр204 формула

1. Регуляція на рівні ацетил-Ко А –карбоксилази. Ацетил-КоА-карбокслаазна реакція, в якій утворюється малоніл-КоА, є лімітуючою стадією в контролі швидкості біосинтезу жирних кислот. Регуляція перебігу реакції здійснюється за двома механізмами: 1.1. Шляхам алостеричноїрегуляції активності ацетил- КоА-карбоксилази позитивними та негативними модуляторами: а) позитивним модулятором (активатором) ферменту є цитрат. Збільшення концентрації лимонної кислоти в мітохондріях внаслідок ―перевантаження‖ ЦТК метаболічним паливом (після споживання вуглеводів, секреції в кров інсуліну, тощо) означає створення біохімічних умов для активації анаболічних процесів, тобто запасання надлишків ацетил-КоА у вигляді жирів. Підвищений у цих умовах вихід цитрату в цитозоль активує ацетил-КоА-карбоксилазу (малоактивну за відсутності позитивного модулятора) і спричиняє утворення малоніл-КоА

— джерела двовуглецевих радикалів для біосинтезу жирних кислот; б) негативними модуляторами (алостеричними інгібіторами) ацетил-КоА-карбоксилази є пальмітоїл-КоА та стеароїл-КоА — кінцеві метаболіти біосинтетичного шляху. Накопичення в цитозолі продуктів біосинтезу за принципом негативного зворотного зв’язку гальмує швидкість їх утворення. 1.2. Шляхам ковалентної модифікації ацетил-КоА-карбоксилази за рахунок її цАМФ-залежного фосфорилювання (утворення неактивної форми ферменту) та дефосфорилювання (утворення активної форми ферменту). Слід зауважити реципрокний характер зміни активності процесів ліпогонезу та ліполізу в умовах дії на клітини жирової тканини та печінки фізіологічних стимулів, що позитивно (адреналін, норадреналін, глюкагон) та негативно (інсулін) впливають на активність аденілатциклази і внутрішньоклітинний рівень цАМФ. 1.3. Шляхам зміни активності синтезу; ацетил-КоА-карбоксилази: а) збільшення активності синтезу ферменту (ферментна індукція) спричиняється додатковим надходженням в організм та в клітини відповідних органів глюкози (споживання високовуглеводної дієти) та зменшенням вмісту в продуктах харчування жирів; б) пригнічення активності синтезу ферменту спостерігається в умовах голодування або споживання дієти, збагаченої жирами.

2. Регуляція на рівні комплексу синтезу жирних кислот

Активність синтетазного комплексу (циклу Лінена) регулюється також як механізмами алостеричного контролю, так і механізмами ферментної індукції.

2.1. Алостерична активація окремих ферментів мультиензимного комплексу здійснюється за рахунок позитивного впливу фосфорильованих моносахаридів. Збільшення концентрації цукрофосфатів є метаболічним сигналом, що свідчить про високу активність гліколізу та створює біохімічні умови для спрямування обміну речовин у напрямку анаболічних процесів. 2.2. Зміни в активності процесів синтезу окремих ферментів синтетазного комплексу відбуваються в напрямках і метаболічних умовах, зазначених для ацетил-КоА-карбоксилази.

9.Біосинтез монота поліненасичених жирних кислот в організмі людини.

Мононенасичені кислоти — пальмітоолеїнова С16., та олеїнова С18., містять подвійний зв’язок між 9-м та 10-м атомами вуглецю. Ці жирні кислоти можуть утворюватися в організмі людини за рахунок дегідрування відповідних насичених кислот (пальмітинової С16 та стеаринової С18):208стр . Утворення зазначеного подвійного зв’язку здійснюється за участю системи десащраціїжирних кислот {ацилКо А - оксигенази), що належить, за механізмом дії, до мікросомальних монооксигеназ (оксигеназ мішаної функції‖), які потребують для свою функціонування НАДФН (або НАДН) та включають цитохром Ь5 електронтрансиоргнот ланцюга, локалізованого в мембранах ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів:

в клітинах людського організму у зв’язку з відсутністю ферментних систем, що необхідні для утворення додаткових подвійних зв’язків між (трикутник)9-пОДВІЙННМ зв’язком і метильним кінцем жирної кислоти. Зазначені ферменти присутні в багатьох рослинних організмах, і тому існує потреба в постійному надходженні лінолевої та а-ліноленової кислот в організм як компонентів рослинної їжі, що є незамінними факторами харчування (―есенціальні жирні кислоти‖).

10.Біосинтез триацилгліцеролів та фосфогліцеридів.(210-211форм)

триацилгліцеролів

1.Утворення активованої форми гліцеролу — гліцерол-3-фосфату (альфа-гліцерофосфату). Цей процес може відбуватися за одним із двох механізмів: 1.1. Шляхом фосфорилювання гліцеролу за участю ферменту гліцеролфосфокінази :::: гліцерол + АТФ іліцерол-3-фосфат + АДФ 1.2. Шляхом відновлення діоксіацетонфосфату — інтермедіату гліколітичного розщеплення глюкози. Реакція каталізується НАДН-залежною гліцерол-3-фос- фат-дегідрогеназою (альфа-гліцерофосфатдегідрогеназою): діоксіацетонсфосфат+НАДН+Н---гліцерол-3-фосфат+НАД 2.Ацилювання гліцерол-3-фосфаіу з утворен-ням фосфатидної кислоти за рахунок двох молекул активованих жирних кислот — ацил-

КоА. Процес відбувається в два етапи: 2.1. Перше ацилювання за участю ферменту гліц ерол-3-фосфатацилтрансферази з утворенням 1-

ацилгліцерол-З-фосфату (лізофосфатидсопу). 2.2. Друга ацилювання за участю ферменту 1-аципгліцерол-З -фосфатацилтрансферази з

фосфогліцеридів

гліцерин ---гліцерол-3-фосфат фосфатидна кислота

Після утвфення фосфатидної кислоти реакції синтезу триацигліцеролів та фосфогліцеридів дивергують. Розглянемо схему синтезу найбільш поширених мембраннних фосфогліцеридів на прикладі утв фосфатидилхоліну та фосфатидилетаноламіну. У разі біосинтезу зазначених фосфогліцеридів до 1,2-діацилгліцеролу, що утворюється в результаті гідролізу фосфатидної кислоти, приєднується гідрофільна голівка, яка містить аміноспирт (холін або етаноламін). Особливістю процесу є використання в реакції активованих форм аміноспиртів — комплексів холіну : (СН3)3N—сн2—СН2-ОН + АТФ

— (СН 3)N-сн 2-СІH 2-О-(p)+ АДФ

з ЦДФ, які утвр за рахунок таких реакцій: (213стр)

1)активації холіну (етаноламіну) шляхом АТФ-залежного фосфорилювання аміноспирту;

2)взаємодії фосфохоліну (або фосфоетаноламіну) з нуклеозидтрифосфатом ЦТФ з утворенням ЦДФ-холіну (ЦДФ-етаноламіну);

3)взаємодії ЦДФ-холіну (ЦДФ-етаноламіну) з 1,2-діацилгліцеролом з утворенням фосфатидилхоліну (фосфатидилетаноламіну).

11.Метаболізм сфінголіпідів. Генетичні аномалії обміну сфінголіпідів-сфінголіпідози.

Катаболізм сфінголіпідів здійснюється шляхом послідовною розщеплення їх молекул за участю лізосамальних гідролаз. 1. Сфінгомиліни розщеплюються до цераміду та фосфохоліну за участю сфінгомієлінази: сфінгомієлін ---**церамід + фосфохолін

На схемі подані сіаловані гангліозиди (тобто такі, що зв’язані з N-ацетилнейраміновою кислотою — NеиАс).

Спадкові хвороби, пов’язані з аномальним накопиченням в головному мозку та інших тканинах сфінголіпідів та продуктів їх метаболізму, структурним компонентом яких є цераміди, отримали назву сфінголіпідозів. Сфінголіпідози є ензимонатіями з класу ліпідозів, що, подібно до глікозидозів, належать до ―лізосомальних хвороб‖, спричинених генетичними дефектами в синтезі певних гідролітичних ферментів катаболізму складних біомолекул. Найбільш поширеними є такі сфінголіпідози: 1)Хвороба Німина-Піка —

та печінці хворих сфінгачієліну.2) Хвороба Тея-Сакса — генетична хвороба, спричинена дефектом у синтезі гексозамінідази, що відщеплює термінальний N-ацетилгалакторазамін від гангліозиду G12, який в аномальних кількостях накопичується в головному мозку.3) Хвороба Гоше— сфінголіпідоз, генетичний дефект при якому полягає в недостатньому синтезі глюкоцереброзидази — ферменту, що відщеплює залишок глюкози від молекул глюкоцереброзидів, які накопичуються в ретикулоендотеліальній системі.

12.Біосинтез холестерину: схема реакцій, регуляція синтезу холестерину.

Схема-219

Регуляція біосинтезу холестерину. Лімітуючим етапом у процесі біосинтезу холестерину є реакція утворення мевалонату з бета-ГОМК, що каталізуєтьсяб бета-ГОМК-редуктазою. Гальмування швидкості процесу здійснюється за принципом негативною зворотного зв’язку, коли накопичення кінцевою продукту анабопічного шляхухолестерину зменшує його утворення. Інгібітором ферменту є холестерин або холестерино вмісний ліпопротеїн ЛПНЩ. Відповідно до таких механізмів, споживання холестерину з їжею гальмує його утворення в печінці, а безхолестеринова дієта, навпаки, активує ендогенний синтез холестерину в гепатоцитах.

13.Шляхи біотрансформації холестерину: етерифікація; утворення жовчних кислот, стероїдних гормонів , вітаміну D3.

Етерифікація

Переважна частина холестерину тканин і близько 65 % холестерину плазми етерифіковано вищими жирними кислотами в положенні С- 3. Синтез ефірів холестерину в плазмі крові та в клітинах відбувається за різними механізмами. 1. Зовнішньоклітинна етерифікація холестерину здійснюється ферментом лецитин (фосфатидилхолін)-холестерин-ацилтранаферазою (ЛХАТ) плазми. ЛХАТ каталізує реакцію перенесення ацильного залишку з 2-го (бета-) положення фосфатидилхоліну на гідроксильну групу холестерину: холестерол + фосфатидилхолін--- холестерол-ефір + лі зофосфатидилхолін

Для етерифікації холестерину використовуються ненасичені жирні кислоти: лінолева та олеїнова . Найбільш активно реакція відбувається в ліпопротеїнах крові ЛПВЩ 2. Внутрішньоклітинна етерифікація холестерину перебігає за участю ацил-КоА- холестерин-ацилтрансферази (АХАТ): холестерол + ацил-КоА --- холестерол-ефір + КоА-SН

Утв Жовчних КИСЛОт!11

Жовчні кислоти с гідроксильованими похідними холанової кислоти; до них належать такі сполуки: холева (3,7,12-триоксихоланова), дезоксихолева (3,12-діоксихоланова), хенодезоксихолева (3,7- діоксихоланова) та літохолева (3-оксихоланова) кислоти. Холева та хенодезоксихолева кислоти (первинні жовчні кислоти) утворюються в печінці при гідроксилюванні циклопентанперпдрофенантренового циклу та частковому окисленні в боковому ланцюзі молекули холестерину. Першим етапом у біосинтезі жовчних кислот є 7-альфа-гідроксилювання холестерину, що каталізується ферментом мембран ендоплазматичного ретикулума 1альфа-гідроксилазою, який є однією з ізоформ цитохрому Р-450 та функціонує за участю НАДФН, кисню та вітаміну С (аскорбінової кислоти).7альфа-Гідроксилаза — регуляторний фермент, що є активним у фосфорильованій і малоактивним — в дефосфорильваній формі. Жовчні кислоти — кінцеві продукти цього метаболічного шляху — пригнічують активність ферменту за принципом негативною зворотного зв’язку. Після утворення 7альфагідроксихолестеролу шлях біосинтезу жовчних кислот дихотомічно розгалужується: одна з гілок веде до утворення холевої кислоти, друга — хенодезоксихолевої. Ці сполуки надходять із гепатоцитів у жовчні капіляри і депонуюються в жовчному міхурі, надходячи з нього до порожнини дванадцятипалої кишки. При дії ферментів мікроорганізмів, що містяться в кишечнику, утворюються вторинні жовчні кислоти — дезоксихолева та літохолева.

Стероїдні гормони

Першим етапом на шляху синтезу з холестерину стероїдних гормонів надниркових залоз (кортикостероїдів) є утворення С21-стероїду прегненолону— безпосереднього попередника прогестагену прогестерону (С21), який у клітинах надниркових залоз перетворюється на кортикостероїди (С21): глюкокортикоїд кортизол та мінералокортикоїд альдостерон.Гормони чоловічих та жіночих статевих залоз також утворюються з холестерину через стадію прегненолону та прогестерону, який у цих органах перетворюється в 17-альфа- гідроксипрогестерон — попередник андрогону (С19)— тестостерону та естрогонів (С18) — естрону та естрадіолу.

Вітамін д3

Перетворення холестерину у вітамін Д 3 — холекальциферол — потребує розщеплення кільця циклопентанпергідрофенантрену з утворенням провітаміну д3, який підлягає реакціям окисного гідроксилювання з утворенням біологічно активної форми вітаміну — 1,25дигідроксихалекальциферолу (кальцитріолу). Схема 16.3 223 стр.

14.Циркуляторний транспорт та депонування ліпідів у жировій тканині. Ліпопротеїнліпаза ендотелію.

Під дією панкреатичної ліпази та за участю жовч них кислот, які виробляються в печінці, триацилгліцероли продуктів харчування розщеплюються з утворенням 2-моноацилгліцеролів (моногліцеридів) та двох молекул вільних жирних кислот, що можна подати таким сумарним рівнянням: стр 224

Зазначені продукти гідролізу (вищі жирні кислоти, моногліцериди) абсорбуються клітинами слизової оболонки тонкої кишки (ентероцитами). Холестерин продуктів харчування всмоктується у вільному стану, холестериди — після відповідного гідролізу холестеролестеразою. Усередині ентероцитів продукти гідролізу триацигліцеролів, що всмокталися, беруть участь у двох біохімічних процесах, які є передумовою подальшого надходження нейтральних жирів у кров, біотранспорту та їх тканинного депонування, а саме: - реетерифікації вищих жирних кислот з утворенням нових молекул триацилгліцеролів; - формування транспортних форм триацилгліцеролів — хіламікронів.

Ресинтез триацилгліцеролів в ентероцитах

Оскільки 2-моноацилгліцероли е основними продуктами гідролізу триацилгліцеролів, що абсорбуються епітеліоцитами кишечника, реетерифікація жирних кислот усередині цих клітин перебігає моногліцеридним шляхам, що включає такі реакції: Утворення 1,2-моноацилгліцеролів (реакція каталізується кишковим ферментом моноацилгліцерол-ацилтрансферазою):с тр 225 Утворення триацилгліцеролів за участю діацигліцерол-ацилтрансферази: стр 225

Хіломікрони є основною молекулярною формою, у вигляді якої нейтральні жири (триацилгліцероли) проходять через латеральну мембрану ентероцитів і через систему лімфатичних судин (лактеалей) потрапляють у лімфатичний протік, а потім — у кров (через v.subclavia sin.).

Ліпопротеїнліпаза— ферментний білок, адсорбований на глікозамінгліканах поверхні ендотелію і має центр зв’язування ліпопротеїнів крові та каталітичний центр гідролізу триацилгліцеролів. Під дією ліпопротеїнліпази утворюються вільні жирні кислоти та гліцерин, що проникають через судинну стінку всередину клітин, де окислюються з вивільненням енергії (в міоцитах тощо) або депонуються у вигляді резервних триацилгліцеролів (в адипоцитах жирової тканини). Ліпопротеїни, що утворюються внаслідок деліпідизації ХМ та ЛПДНЩ — залишкові, або ремнантні ліпопротеїни, збагачені (порівняно з ХМ та ЛПДНЩ) вільним та етерифікованим холестеролом. Ремнанти ХМ поглинаються з крові клітинами печінки, які використовують більшість холестерину цих ліпопротеїнів для синтезу жовчних кислот. Ремнанти ЛПДНЩ отримали назву ЛППЩ і є безпосередніми попередниками в утворенні ЛПНЩ.

15.Ліпопротеїни плазми крові: ліпідний та білковий (апопротеїни) склад. Гіперліпопротеїнемії.

За своєю молекулярною будовою ліпопротеїни плазми крові — це кулеподібні структури — міцели, всередині яких міститься гідрофобна ліпідна серцевина (ядро), що складається переважно з триацигліцеролів та ефірів холестерину. Гідрофобне ядро вкрите шаром полярних амфіпатичних фосфолілідів, периферичних та інтегральних білків. Схема 16.4

Окремі класи ліпопротеїнів розрізняються також за складом білків, що входять до них. Білки, які входять до складу ліпопротеїнів плазми крові людини, отримали назву аполіпопротеїнів (апопротеїнів, апобілків). Існує п’ять основних сімейств таких білків (А, В, С, О, Е), до яких належать десять основних апопротеїнів: А-1, А-2, А-4, В-48, В-100, С-1, С-2, С-3, О та Е, що входять до складу певних ліпопротеїнів у різних кількісних співвідношеннях.

Гіперліпопротеїнемія — клініко-біохімічний синдром, при якому в плазмі крові людини спостеріідеться підвищення (порівняноз нормою для певної популяції) концентрації певних класів ліпопротеїнів, а також триацилгліцеролів та холестерину. За механізмом походження виділяють:

-первинні (спадкові) гіперліпопротеїнемії, тобто такі, що спричинені генетичними дефектами в синтезі певних ферментів обміну ліпідів крові (зокрема,ліпопротеїнліпази, холестерол-ацилтрансферази) або неферментних білків — порушеннями в синтезі певних апопротеїнів, рецепторів для анобілків та ліпопротеїнів (зокрема ЛПНЩ);

-вторинні (набуті) гіперліпопротеїнемії— гіперліпонротеїнемії, що розвиваються внаслідок певних хвороб внутрішніх органів (гепатит, цироз печінки, нефроз), ендокринопатій (порушення функції щитовидної залози, статевих залоз, цукровий діабет), дії пошкоджуючих факторів середовища (хронічний алкоголізм).

16.Патології ліпідного обміну: атеросклероз, ожиріння, цукровий діабет.

Атеросклероз — хвороба, головним проявом якої є відкладання в судинних стінках ліпідних утворень — ―бляшок‖, основними біохімічними компонентами яких с холестерин та його ефіри. Навкруги ліпідних бляшок в інтимі судин виникає клітинна реакція, що включає в себе утворення фіброзної тканини та проліферацію гладенько-м’язових клітин. Атеросклеротичні бляшки спричиняють звуження кровоносних судин, посиленне згортання крові в ділянках їх локалізації та, як результат, порушення кровопостачання відповідних органів і тканин. Як наслідок атеросклерозу розвиваються ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда й порушення церебрального кровообігу, що стають важливою причиною смерті людей дорослого та похилого

Ожиріння- стан, що характеризується надмірним накопиченням у жировій тканині триагцигліцеролів.

Ожиріння розвивається внаслідок перевищення надходження та біосинтезу в тканинах нейтральних жирів (та інших біомолекул, які можуть перетворюватися в жири) над реальними енергетичними потребами організму в цих видах метаболічного палива. Найбільш несприятливе значення для розвитку ожиріння має постійне надмірне надходження з продуктами харчування вуїлеводів (особливо глюкози та фруктози) в кількостях, більших за ті, що безпосередньо окислюються в клітинах і можуть депонуватися у вигляді резервів глікогену.

Цукровим діабет традиційно розілядається як патологія, що первинно пов’язана з порушеннями вуглеводного обміну. Дійсно, найбільш характерним біохімічним проявом різних типів цукровою діабету в клініці гіперглікемія(гіперглюкоземія), яка розвивається внаслідок втрати специфічною виливу інсуліну на проникність клітинних мембран для глюкози. Але метаболічні ефекти інсуліну розповсюджуються на багато аспектів обміну глюкози, ліпідів та амінокислот, у зв’язку з чим цукровий діабет є хворобою, при якому відбуваються глибокі порушення не тільки вуплеводного, але й ліпідного та білкового обмінів. Розрізняють інсулінозалежний цукровий діабет (діабет І типу, ювенільний діабет) та інсулінонезалежний цукровий діабет (діабет 2го типу, діабет похилого віку).