НПВС
Требования, предъявляемые к современным НПВП, используемым для лечения патологии суставов
Необходимые свойства препарата
Противовоспалительное действие
Обезболивающее действие
Хондропротекторное действие или отсутствие влияния на метаболизм суставного хряща, улучшение состава синовиальной жидкости
Нормализующее влияние на обмен кальция в костной ткани
Миотропное спазмолитическое действие 
Иммуномодулирующие свойства
Минимум побочных эффектов
Преобладающее 
влияние на ЦОГ-2
Возможность создания на основе субстанции лекарственных форм (мази, свечи, таблетки, растворы и др.), отвечающих биофармацевтическим требованиям
Классификация НПВП в зависимости от их способности в терапевтической дозе избирательно блокировать активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2
А. Селективные ингибиторы ЦОГ-1
Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты
Б. Ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2
Большинство НПВП
В. Селективные ингибиторы ЦОГ-2
Нимесулид, Набуметон, Мелоксикам, Этодолак
Г. Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2
Целекоксиб, Рофекоксиб, Вальдекоксиб, Парекоксиб
Циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты
ФОСФОЛИПИДЫ |
|
ФОСФОЛИПИДЫ |
|
ГК |
Фосфолипаза А2 |
АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА |
|
АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА |
|
НПВС |
Циклооксигеназа+О2 |
ЦИКЛИЧЕСКИЕ ЭНДОПЕРОКСИДЫ (PgG2, PgH2) |
|||
ЦИКЛИЧЕСКИЕ ЭНДОПЕРОКСИДЫ (PgG2, PgH2) |
|||
Тромбоксан |
|
|
Простациклин |
синтаза |
|
|
|
|
|
|
синтаза |
ТРОМБОКСАН А2 |
изомераза |
редуктаза |
|
ТРОМБОКСАН А2 |
|
|
ПРОСТАЦИКЛИН (PgI2) |
|
|
|
ПРОСТАЦИКЛИН (PgI2) |
ТРОМБОКСАН В2 |
PgE |
|
PgF |
PgE2 |
2 |
PgF2α |
|
ТРОМБОКСАН В2 |
|
2α |
|
Дифференцированная роль ЦОГ-1 и ЦОГ-2
АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА
|
ЦИКЛООКСИГЕНАЗА 1 |
||
|
Pg Pg |
Pg |
Pg |
• |
ЖКТ |
|
|
• |
ТРОМБОЦИТЫ |
|
|
• |
ПОЧКИ |
|
|
• |
БОЛЬШИНСТВО |
|
|
ТКАНЕЙ |
|
|
|
ЦИКЛООКСИГЕНАЗА 2
|
Pg |
Pg Pg |
Pg |
|
|
|
|
• |
ПОЧКИ |
|
|
• |
ЖЕНСКАЯ |
|
|
|
РЕПРОДУКТИВНАЯ |
||
|
ФУНКЦИЯ |
|
|
• |
ЦНС |
|
|
• |
КОСТИ |
|
|
Pg |
Pg |
Pg |
Pg |
|
|
||
• |
ВОСПАЛЕНИЕ |
|
|
• |
БОЛЬ |
|
|
• |
НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИЯ |
|
|
• |
ПРЕДРАКОВЫЕ |
|
|
СОСТОЯНИЯ |
|
|
|
• |
ОПУХОЛИ |
|
|
• |
ДИАБ. И НЕДИАБ. |
|
|
НЕФРОПАТИИ |
|
|
|
• |
ВАЗОРЕНАЛЬНЫЕ |
|
|
ГИПЕРТОНИИ |
|
|
|
• |
СИНДРОМ БАРТЕРА |
|
|
|
|
|
Механизм НПВП-повреждения ЖКТ |
|||
|
|
|
|
Местные раздражающие эффекты |
||
|
|
|
|
• |
Местные раздражающие эффекты |
|
Игибиция продукции TpA2 |
• |
Увеличение проницаемости |
||||
|
Увеличение проницаемости |
|||||
|
Игибиция продукции TpA2 |
|
|
стенки ЖКТ |
||
тромбоцитами |
|
|
стенки ЖКТ |
|||
• |
тромбоцитами |
• |
• |
Задержка лекарственного вещества |
||
|
|
Нарушение агрегации тромбоцитов |
||||
• |
|
Задержка лекарственного вещества |
||||
• |
Нарушение агрегации тромбоцитов |
|
|
клетками желудочной стенки |
||
• |
Увеличение времени кровотечения |
• |
|
клетками желудочной стенки |
||
|
Увеличение времени кровотечения |
• |
Нарушение окислительного |
|||
Эффект: кровотечения в ЖКТ |
|
Нарушение окислительного |
||||
|
Эффект: кровотечения в ЖКТ |
|
|
фосфорилирования в митохондриях |
||
|
|
|
|
|
|
фосфорилирования в митохондриях |
|
|
|
|
|
|
Утрата цитоскелетного контроля за |
|
|
|
|
|
|
Утрата цитоскелетного контроля за |
Игибиция синтеза простагландинов |
|
|
плотной межклеточной связью |
|||
|
|
плотной межклеточной связью |
||||
• |
Игибиция синтеза простагландинов |
|
|
Снижение гидрофобности геля |
||
• |
Снижение секреции слизи |
|
|
Снижение гидрофобности геля |
||
|
|
Снижение секреции слизи |
Эффект: эрозии/язвы ЖКТ |
|||
|
и бикарбонатов |
|
Эффект: эрозии/язвы ЖКТ |
|||
• |
и бикарбонатов |
|
|
|
||
• |
Вазоконстрикция |
|
|
|
||
|
|
Вазоконстрикция |
|
|
|
|
Эффект: Ухудшение репарации и |
|
|
|
|||
|
|
Эффект: Ухудшение репарации и |
|
|
|
|
|
регенерации слизистой ЖКТ |
|
|
|
||
|
|
регенерации слизистой ЖКТ |
|
|
НПВС |
|
|
|
|
|
|
|
|
Игибиция механизмов репарации |
||
• |
Игибиция механизмов репарации |
|
• |
Нарушение клеточной пролиферации |
|
• |
Нарушение клеточной пролиферации |
|
• |
Усиление апоптоза |
|
• |
Усиление апоптоза |
|
• |
Нарушение ангиогенеза |
|
|
Нарушение ангиогенеза |
|
Эффект: Ухудшение репарации |
||
|
Эффект: Ухудшение репарации |
|
слизистой ЖКТ |
||
|
слизистой ЖКТ |
|
Повреждение кровеносных сосудов Повреждение кровеносных сосудов
•• Аккумуляция лейкоцитов Аккумуляция лейкоцитов
•• Повреждение эндотелиоцитов Повреждение эндотелиоцитов
Эффект: эрозии/язвы ЖКТ Эффект: эрозии/язвы ЖКТ
Виды, тяжесть и локализация поражений ЖКТ, обусловленных применением неспецифических НПВП
Побочные эффекты
Легкие
•Диспепсия
•Гастродуоденальные эрозии
Средней тяжести
•Язвы ЖКТ
•Рубцовоязвенная деформация – луковицы 12- перстной кишки, антрального отдела желудка
Тяжелые
•Тяжелые кровотечения ЖКТ (желудок луковица 12-перстной кишки пищевод кишечник)
•Острые перфорации ЖКТ (12-перстная кишка толстый кишечник желудок)
•Стеноз привратника
Начало развития
В течение первых часов; часто регрессируют несмотря на продолжение терапии
Редко менее 6 недель от начала лечения. Частота нарастает по мере увеличения продолжительности лечения.
Редко менее 6 недель от начала лечения. Частота увеличивается по мере увеличения продолжительности лечения.
Факторы риска развития НПВП-обусловленных гастродуоденальных перфораций, язв и кровотечений
УСТАНОВЛЕННЫЕ
•Возраст старше 60 лет
•Тяжесть основного заболевания
•Наличие язв, перфораций, кровотечений в анамнезе
•Противоязвенная терапия в анамнезе
•НПВП-гастропатии в анамнезе
•Высокие дозировки НПВП
•Одновременный прием
•Глюкокортикоидов
•Антикоагулянтов
•Двух НПВП (в том числе и аспирина)
ВОЗМОЖНЫЕ
Наличие Helicobacter pylori
Продолжительность применения НПВП Женский пол Курение
Злоуотребление алкоголем
Почечные побочные эффекты традиционных (неселективных) НПВП
Обусловленные ингибицией |
Не связанные с ингибицией |
простагландинов |
простагландинов |
Преходящая ретенция натрия и |
Интерстициальный нефрит |
воды (обычно легкая) |
(острый и хронический) |
Отеки |
Почечный папиллярный некроз |
Снижение клубочковой |
Мембранозная нефропатия, ГН |
фильтрации и почечного |
с минимальными изменениями |
кровотока |
|
Ишемическая ОПН |
|
Артериальная гипертензия |
|
Гиперкалиемия |
|
Факторы риска нефротоксических эффектов ЦОГ-2 неспецифичных и ЦОГ-2 специфичных НПВП
•• Пожилой возраст Пожилой возраст
•• Артериальная гипертензия Артериальная гипертензия
•• Первичные и вторичные гломерулонефриты (особенно Первичные и вторичные гломерулонефриты (особенно протекающие с АГ, нефритическим или нефротическим протекающие с АГ, нефритическим или нефротическим синдромами)
синдромами)
•• Диабетические нефропатии, развивающиеся при сахарном Диабетические нефропатии, развивающиеся при сахарном диабете1-го и 2-го типов диабете1-го и 2-го типов
•• Почечная недостаточность различного генеза Почечная недостаточность различного генеза
•• Застойная сердечная недостаточность Застойная сердечная недостаточность
•• Цирроз печени (особенно при наличии асцита) Цирроз печени (особенно при наличии асцита)
•• Дегидратация различного происхождения (прием диуретиков, Дегидратация различного происхождения (прием диуретиков, рвота, диарея)
рвота, диарея)
•• СептицемияСептицемия
•• Одновременный прием ИАПФ и/или АТ2-антагонистов и/или Одновременный прием ИАПФ и/или АТ2-антагонистов и/или диуретиков и/или аналгетиков диуретиков и/или аналгетиков