Klinfarma / Медицинский / Коагулянты и антикоагулянты / Хар-ка антиагрегант
.docХарактеристика некоторых антитромботических средств. Антитромбоцитарные препараты.
Аспирин (ацетилсалициловая кислота)
В 1953 г. американский врач Greven опубликовал результаты-7-летнего наблюдения за 1456 здоровыми мужчинами, имеющими лишний вес, ведущих малоподвижный образ жизни и принимавших ежедневно аспирин. За время наблюдения ни у одного из них не развились стенокардия или острый коронарный тромбоз, что дало основание Greven рассматривать аспирин как эффективный антитромботический препарат. С этого времени аспирин нашел широкое применение в клинической практике в качестве антитромбоцитарного средства при различных патологических
состояниях.
Среди антитромбоцитарных средств сегодня аспирин является наиболее хорошо изученным, дешевым и относительно безопасным препаратом. Его рассматривают в качестве “золотого стандарта” при оценке эффективности других антитромбоцитарных средств.
Антитромбоцитарный эффект аспирина опосредован необратимой ингибицией тромбоцитарной циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и продукции ТрАз, что достигается при использовании небольших дозировок препарата, обычно составляющих в кардиологической практике 75-325 мг/сут. В неврологической практике нередко применяются более высокие дозировки.
Многочисленные исследования, посвященные оценке эффективности аспирина при различных клинических ситуациях, показали бесспорный благоприятный эффект препарата и послужили основанием для рекомендаций по его применению при различных патологических состояниях, что показано в таблице № 4. Таблица № 4. Показания к применению аспирина
• Острые коронарные синдромы (нестабильная стенокардия, ИМ без элевации сегмента ST и зубца Q, ИМ с элевацией сегмента ST и зубцом Q);
• Стабильная стенокардия;
• Асимптоматическая ("тихая") ишемия миокарда;
• После перенесенных ИМ;
• При проведении коронарной ангиопластики;
• При проведении аортокоронарного шунтирования;
• Дополнительно к варфарину больным с механическими клапанами;
• Устойчивая или пароксизмальная фибрилляция предсердий, где противопоказано или невозможно применение пероральных антикоагулянтов;
• Ишемические инсульты и преходящие нарушения мозгового кровообращения;
• После перенесенных ишемических инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения;
• Заболевания периферических артерий;
• Все лица старше 50 лет.
Аспирин является относительно слабым антитромбоцитарным средством. Кроме того, ему присуща довольно широкая вариабельность индивидуальных ответов. В ряде случаев препарат вообще не способен оказывать антитромбоцитарный эффект. Большинство ограничений в эффективности аспирина связывают с особенностями его механизма действия. Как мы уже отмечали выше, аспирин ингибирует ЦОГ-1 путь, превентируя формирование простагландиновых эндопероксидов и ТрА2. В большинстве клеток эта ингибиция носит преходящий характер, так как время полувыведения аспирина короткое, и энзим быстро регенерирует. В то же время, в тромбоцитах ингибиция имеет необратимый характер, так как они являются безъядерными клетками. Аспирин превентирует ТрА2-зависимую агрегацию, но не ингибирует ТрАз-независимую агрегацию тромбоцитов. Физиологически важными медиаторами тромбоцитарной агрегации в циркуляции являются аденозиндифосфат (АДФ), тромбин, серотонин и shear rate, ведущие к альтернативным путям тромбоцитарной агрегации у больных получающих аспирин. ТрАэ может генерироваться несмотря на полную ингибицию тромбоцитарной ЦОГ. Так, приблизительно у 20% больных с нестабильной Сн, получавших адекватные дозировки аспирина, выявлены высокие уровни ТрАз. Этот феномен может быть обусловлен генерацией простагландиновых эндопероксидов в других клетках (не в тромбоцитах) и/или с активацией 2-й изоформы ЦОГ (ЦОГ-2), продуцируемой в эндотелиальных клетках, клетках гладкой мускулатуры и моноцитах посредством стимуляции цитокинами, воспалительными стимулами и факторами роста. Две изоформы ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2 кодируются разными генами. Они подобны как по аминокислотной последовательности, так и по энзиматической функции, но их тканевое распределение и физиологическая функция довольно различны. Экспрессия ЦОГ-1 происходит конститутивно, и эта изоформа представлена в тромбоцитах; она обычно экспрессируется в почках и желудке. В большинстве тканей в норме активность ЦОГ-2 не выявляется, но экспрессируется в высоких уровнях в макрофагах и некоторых других типах клеток под влиянием воспалительных медиаторов и факторов роста. ЦОГ-1 продуцирует эйкозаноиды, выполняющие такие функции, как сосудистый гомеостазис и гемостазис, желудочная цитопротекция и поддержание почечного кровотока. ЦОГ-2 вовлекается в воспаление и клеточную дифференциацию. В отличие от ЦОГ-1, ЦОГ-2 не блокируется малыми дозами аспирина. Соотношение в степени ингибиции ЦОГ-1 и ЦОГ-2 аспирином составляет 166:1. Таким образом, существует альтернативные пути продукции ТрАэ, что, очевидно лимитирует эффективность аспирина.
Кроме того, аспирин не оказывает заметного эффекта на тромбин, играющий важную роль в активации тромбоцитов при острых ишемических синдромах.
В таблице № 5 представлены некоторые характеристики аспирина, лимитирующие его антитромбоцитарную эффективность.
Таблица № 5. Характеристики аспирина, лимитирующие его антитромбоцитарную эффективность и/или использование
• Относительно слабый антитромбоцитарный эффект;
• Неспособность ингибировать адгезию тромбоцитов;
• Неспособность подавлять секретирующую способность тромбоцитов;
• Частичная способность ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ, тромбином или коллагеном;
• Низкая эффективность при высоких уровнях адреналина и при высоких значениях shear rate;
• Существенные индивидуальные различия в эффективности;
• Побочные эффекты, в том числе и жизнеопасные желудочно-кишечные кровотечения.
Применениеаспиринасвязаносцелымрядомпобочных эффектов, включающих спонтанные желудочно-кишечные кровотечения, развитие эрозивных гастритов, пептических язв желудка и их перфораций, изжоги, тошноты, рвоты. Причем, частота и тяжесть этих побочных проявлений нарастают при увеличении дозировок и продолжительности его применения.
Тиенопиридиновые производные
Представленные ограничения аспирина послужили основанием для поисков, производства и внедрения в клиническую практику новых классов антитромбоцитарных средств, одними из представителей которых явились тиенопиридиновые производные -тиклопидин (тиклид) и клопидогрель (плавике), блокирующие активацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, путём селективной и необратимой ингибиции соединения этого агониста с его тромбоцитарными рецепторами, в результате чего нарушается АДФ-зависимая активация ГК IIb/IIla комплекса - главного рецептора фибриногена, представленного на тромбоцитарной поверхности.
В таблице № 6 представлены фармакологические эффекты тиклида и плавикса.
Таблица № 6. Фармакологические эффекты тиклида и плавикса. " Ингибиция агрегации тромбоцитов, индуцированной:
- АДФ;
Коллагеном;
- Тромбоцитарным активирующим фактором;
Адреналином;
Тромбином;
Арахидоновой кислотой. Уменьшение освобождения серотонина из тромбоцитов;
Уменьшение агрегации эритроцитов;
Увеличение времени кровотечения.
Тиклопидин (Тиклид - “Sanofl”, Франция)
Тиенопиридиновый дериват тиклопидин (Тиклид, “Sanofl”, Франция) является мощным антиатромбоцитарным средством. Его широкое применение в клинической практике берет начало с 1978 г. Результаты многочисленных клинических исследований продемонстрировали высокую клиническую эффективность препарата при различных заболеваниях, обусловленных атеросклеротическими поражениями сосудов и процессами тромбозирования. В связи с отсроченностью начала действия тиклида и невозможностью его в/в применения, использование препарата в ургентных ситуациях лимитировано. Однако, в некоторых исследованиях было показано, что увеличение дозировки препарата до 1000 мг/сут или комбинация его с аспирином позволяет существенно ускорить начало антитромбоцитарного эффекта.
В 1994 г. опубликованы результаты крупного метаанализа более 140 рандомизированных исследований, охватывающих около 100.000 больных и посвященных оценке эффективности антитромбоцитарной терапии. В анализируемых исследованиях использовались различные режимы, включающие самостоятельное применение аспирина, комбинации аспирина с дипиридамолом, самостоятельное применение сульфинпиразона и самостоятельное применение тиклопидина. В выводах проведенного метаанализа отмечается, что все указанные выше антитромбоцитарные режимы оказывали хороший клинический эффект, характеризовавшийся 20-40% уменьшением частоты развития первичных или повторных ИМ, инсультов, преходящих нарушений мозгового кровообращения (ПНМК), окклюзионных поражений периферических артерий. Не было установлено заметных различий между аспирином и тиклопидином в уменьшении частоты развития первичных или повторных ИМ, инсультов, ПНМК и окклюзионных поражений периферических артерий. Однако в сообщениях последних лет отмечается высокая эффективность тиклида при острых коронарных синдромах, коронарной ангиопластике и аортокоронарном шунтировании как при его самостоятельном применении, так и в комбинации с аспирином. При этом эффективность тиклида оказалась выше таковой при самостоятельном применении аспирина.
Приблизительно 80 - 90% тиклопидина абсорбируется в тонком кишечнике. Препарат интенсивно метаболизируется в печени. Время полувыведения единственной дозы тиклопидина составляет 7-19 часов, а при повторном применении препарата - 29 - 98 часов. Препарат выводится главным образом почками (60 - 70%) и кишечником (около 25%).
Общепринятая дозировка тиклопидина составляет 500 мг/сут (двукратный прием препарата по 250 мг вместе с приемом пищи).
Лечение тиклопидином проводится длительно (месяцы, годы). Продолжительность терапии определяется особенностями клинической ситуации.
Лечение тиклопидином сопряжено с риском развития побочных эффектов, среди которых наиболее серьезным является нейтропения, наблюдаемая в 0,9 - 2,4% случаев. В большинстве случаев нейтропения развивается в первые три месяца применения тиклопидина и обычно (но не всегда) носит обратимый характер. Кроме того, в редких случаях возможно развитие апластической анемии, тромбоцитопении и агранулоцитоза. В связи с описанными побочными эффектами при лечении тиклопидином необходим регулярный контроль за уровнями лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарной формулой (не менее 1""' раза в неделю в первые 3 месяца, а в последующем - 1 - 2 раза в месяц).
Наиболее частым побочным эффектом тиклида является диарея, частота которой составляет 12,5 - 22%. При приеме препарата с пищей существенно уменьшается частота её развития. При лечении тиклопидином также возможно развитие и других побочных эффектов, включающих кожную сыпь, диспептические явления, нарушение функции печени, повышение уровней сывороточного холестерина и триглицеридов.
Тиклид не рекомендуется применять при тяжелых нарушениях функции печени, а также при состояниях, характеризующихся нарушением свертывания крови. При почечной недостаточности следует уменьшать дозировки тиклида. Противопоказано применение тиклида в комбинации с пероральными антикоагулянтами.
Клопидогрель (Плавике, “Sanofl”, Франция)
Довольно широкий спектр побочных эффектов, в том числе и жизнеопасных, развивающихся при применении тиклида, послужил основанием для интенсивных поисков эффективного антитромбоцитарного средства из семейства тиенопиридинов, имеющего меньшую частоту и тяжесть побочных эффектов, что и привело к синтезу клопидогреля (плавикса).
На различных моделях артериального типа тромбоза продемонстрирована дозо-зависимая мощная антитромботическая активность плавикса, превосходящая в приблизительно в 50 раз таковую у тиклопидина и почти в 100 раз - у аспирина.
Синтез клопидогреля, обладающего мощным антитромбоцитарным действием и существенно меньшей частотой побочных эффектов, чем у аспирина и тиклопидина, по мнению многих клиницистов, явился важным этапом в повышении эффективности антитромбоцитарной терапии и снижении частоты ее осложнений.
Плавике назначается один раз в сутки перорально по одной таблетке, содержащей 75 мг клопидогреля. Такая доза рекомендуется независимо от пола, возраста и массы тела больных. Принимать препарат можно с приемом пищи или в промежутках. Продолжительность лечения плавиксом определяется особенностями клинической ситуации.
После перорального приема плавике быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и метаболизируется. Препарат выводится из организма преимущественно с мочой и калом.
Значимое (на 24%) угнетение АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов выявляется уже через 2 часа после приема 75 мг клопидогреля. Максимальное угнетение АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов (на 49 - 60%) достигается на 3 - 7 дни приема плавикса.
Не рекомендуется одновременное применение плавикса с пероральными антикоагулянтами в связи с увеличением риска кровотечений. С осторожностью следует применять плавике с нестероидными противовоспалительными препаратами (НСПВП) и, в частности с аспирином, в связи с возможным повышением риска Желудочно-кишечных кровотечений.
Назначение плавикса противопоказано больным с тяжелыми поражениями печени. С осторожностью и в меньших дозировках его следует применять больным с умеренной и выраженной почечной недостаточностью.
Клинические Исследования подтвердили экспериментальные данные, что плавике является мощным антитромбоцитарным агентом, оказывающим выраженный антиагрегационный эффект непосредственно после применения и сохраняющий его, по крайней мере, в течение 48 часов.
Реальные доказательства высокой эффективности клопидогреля и низкой частоты побочных эффектов, развивающихся при его применении, были получены в крупномасштабном рандомизированном многоцентровом двойном слепом исследования (аббревиатура CAPRIE), результаты которого опубликованы в 1996 г. Целью исследования явилось проведение сравнительной оценки клинической эффективности плавикса (суточная дозировка составляла 75 мг) и .аспирина (суточная дозировка составляла 325 мг) в трех категориях больных: 1) перенесших ишемический инсульт; 2) перенесших ИМ и 3) больных с атеросклеротическими поражениями периферических артерий, проявляющимися клинически перемежающей хромотой и нарушением трофики.
“Группу плавикса” составили 9599 больных, “группу аспирина” - 9586. Сроки наблюдения были от 1 года до 3 лет (средний срок - 1,9 года).
Преимущество плавикса над аспирином проявлялось уже на ранней стадии лечения и нарастало в последующем. Как показано на рисунке № 4, в “группе плавикса” наблюдалось снижение частоты относительного риска развития ишемических инсультов на 5,2%, ИМ -на 19,2%, сосудистой смерти на 7,6% и общего числа сосудистых катастроф на 8,7% по сравнению с “группой аспирина”.
Исследование CAPRIE показало хорошую переносимость и Относительную безопасность клопидогреля. Частота и тяжесть побочных эффектов в “группе аспирина” оказались значимо выше, чем в “группе плавикса”.
В целом, по данным исследования CAPRIE, 1) применение плавикса (клопидогреля) в дозе 75 мг/сут характеризовалось довольно хорошей переносимостью, относительной безопасностью и высокой клинической эффективностью, превышающей таковую у аспирина; 2) использование плавикса в суточной дозе 75 мг является эффективным средством предотвращения ИМ, повторных ишемических инсультов и сосудистой смерти.
Учитывая описанные выше преимущества клопидогреля над аспирином, как в отношении эффективности, так и безопасности, доказанные в фундаментальном исследовании CAPRIE, представляется важным внедрение этого мощного антитромбоцитарного препарата в широкую клиническую практику. Серьезным дополнительным аргументом этому является, по нашему мнению, опубликованный в 1999 г. сравнительный анализ данных об эффективности аспирина в исследовании CAPRIE с таковыми у 12931 больного провинции Саскатчеван (Канада) с аналогичными патологическими состояниями, получавших аспирин по рекомендациям практикующих врачей (Actual Practice Rates Analysis - аббревиатура CAPRA). Как показано на рис. № 5, риск развития повторных сосудистых катастроф, включающих сосудистую смерть, инсульты и ИМ, у больных из провинции Саскатчеван , оказался выше чем у больных в исследовании CAPRIE.
Риск развития сосудистых катастроф (количество катастроф на 100 пациентов в год)
Примечание: темные столбики - исследование CAPRIE (больные, получавшие аспирин); светлые столбики - больные штата Саекатчеван, получавшие аспирин.
Рис. № 5. Частота сосудистых катастроф среди больных штата Саскатчеван, получавших аспирин и среди больных, получавших аспирин в исследовании CAPRIE.
Приведенный нами анализ CAPRA убедительно показывает, что в общеклинической практике риск развития общего числа сосудистых катастроф, сосудистой смерти, ишемических инсультов и ИМ у больных, перенесших ранее инсульты и ИМ или страдающих атеросклерозом периферических артерий, и принимающих с профилактической целью аспирин, существенно выше, чем в контролируемом исследовании CAPRIE в группе больных, получавших аспирин. Учитывая преимущества клопидогреля над аспирином, продемонстрированные в исследовании CAPRIE, очевидно, реально ожидать более высокую эф4зективность клопидогреля в общей практике у больных с обсуждаемыми патологическими состояниями, которая, по мнению авторов анализа CAPRA, будет превосходить таковую в исследовании CAPRIE.
Таким образом, плавикс (клопидогрель) рассматривается сегодня как мощный, относительно безопасный и перспективный антитромбоцитарный агент, оказывающий существенный антиагрегационный эффект, увеличивающий время кровотечения и снижающий вязкость крови, что убедительно обосновывает его применение при атеросклеротических и тромботических процессах в различных бассейнах циркуляции.
Данные о высокой клинической эффективности и безопасности плавикса служат основанием для широкого использования препарата как для вторичной профилактики сосудистых катастроф в различных бассейнах циркуляции, так и лечения развившихся тромбозов в этих бассейнах. Сегодня плавикс занял достойное место в кардиологической практике. Его применение при ОКС, коронаропластике и аортокоронарном шунтировании, а также для первичной и вторичной профилактике ИМ, характеризуется высокой эффективностью и безопасностью.
Получены данные о способности плавикса и тиклида (при самостоятельном применении или в комбинации с аспирином) существенно снижать частоту реокклюзий, нередко развивающихся у больных с острым ИМ после успешных медикаментозных реперфузий.
Таким образом, применение тиклида или плавикса показано при всех клинических ситуациях, где рекомендуется аспирин (см. таблицу № 4), но имеются противопоказаниея к его применению или непереносимость, или недостаточная эффективность. Учитывая более мощный антитромбоцитарный потенциал и безопасность плавикса, его применение при ОКС, а также для вторичной профилактики ИМ в группах высокого риска более предпочтительно, чем аспирина. Эксперты Ассоциации Кардиологов США считают, что применение тиклида и плавикса в определенной мере позволит разрешить проблему реокклюзий, развивающихся после успешных медикаментозных реперфузий у больных с ИМ. Учитывая довольно низкую эффективность аспирина в профилактике ТЭО у больных с ФП и серьёзные ограничения в использовании пероральных анти коагулянтов, считаем обоснованным рекомендовать для профилактики формирования тромбов в предсердиях и ТЭО в данной клинической ситуации мощные антитромбоцитарные препараты тиклид или плавике.
Для окончательного решения этой проблемы необходимо проведение контролируемых исследований, посвященных сравнительной оценке эффективности пероральных антикоагулянтов и плавикса или тиклида в профилактике ТЭО у больных с ФП. Однако сегодня уже имеется достаточные основания рекомендовать плавике или тиклид больным с ФП с целью профилактики формирования тромбов в предсердиях и ТЭО, где по каким-либо причинам невозможно использование пероральных анти коагулянте в.