Klinfarma / Медицинский / Коагулянты и антикоагулянты / Антикоагулянты

Примечания: НФГ - нефракционированный гепарин, НМГ -"изкомолекулярные гепарины; “+++” - выраженное; “++” - умеренное; “+” - отсутствует или минимальное.

Деполимеризация НФГ в (фрагменты низкой молекулярной массы результируется в пять важных изменений в его свойствах, что показано в таблице № 10.

Таблица № 10. Биологические последствия снижения связывания НМГ с белками и клетками.

Мишень связывания	Биологические эффекты	Клинические последствия
Тромбин	Снижение отношения анти-Па : анти-Ха	Снижение риска кровотечений
Белки	Снижение связывания с белками	Более прогнозируемый антикоагулянтный ответ. Мониторирование лабораторных показателей,
		отражающих антикоагулянтный эффект, необязательно
Макрофаги	Очищение в основном	Увеличение плазменного
	через почечные механизмы	полувыведения, в связи с
		чем приемлемо и эффективно п/к применение с кратностью 1 раз в сутки или 2 раза в сутки
Тромбоциты	Снижение частоты развития гепарин -зависимых антител	Снижение частоты гепарин-индуцируемой тромбоцитопении
Остеобласты	Снижение активации	Снижение частоты
	остеокластов	развития остеопороза и спонтанных переломов костей

Представленные в таблице № 10 особенности биологических (Ьйектов НМГ обусловлены снижением их связывания с белками и клетками. Они включают: 1) сниженную способность катализировать инактивацию тромбина, так как малые гепариновые фрагменты не могут соединяться с тромбином (хотя они сохраняют способность инактивировать фактор Ха); 2) снижение неспецифического связывания НМГ с белками повышает возможность прогнозирования дозо-зависимых эффектов; 3) снижение связывания НМГ с макрофагами и эндотелиальными клетками ассоциируется с увеличением плазменного полувыведения; 4) снижение связывания НМГ с тромбоцитами и тромбоцитарным фактором 4 уменьшает частоту развития ГИТ; и 5) снижение связывания НМГ с остеобластами результируется в меньшую активацию остеокластов, что обусловливает снижение риска развития остеопороза и спонтанных переломов костей. Кроме того, важно еще раз отметить, что элиминация НМГ осуществляется в основном почечными механизмами, и время их биологического полувыведения увеличивается у больных с почечной недостаточностью.

НМГ оказывают преимущественно ингибиторный эффект на активированные коагуляционные факторы и обладают меньшей способностью, чем НФГ, вызывать кровотечения. Таким образом, НМГ потенциально в большей мере более антитромботические, чем

геморрагические, по сравнению с НФГ.

Фундаментальное различие между НМГ и НФГ состоит в том, что первые оказывают минимальный эффект (или вообще таковой отсутствует) на глобальные тесты коагуляции. Так, НФГ в малых концентрациях вызывают гипокоагуляцию, что отражается увеличением АЧТВ и тромбинового времени свертывания. В то же время, для продуцирования даже небольшого эффекта на коагуляционные тесты дозировки НМГ должны превышать приблизительно в 10 раз таковые у НФГ. При применении терапевтических дозировок отсутствуют изменения коагуляционных тестов (или они незначительные). Однако, несмотря на это НМГ сохраняют мощную способность ингибировать процессы тромбозирования. В эксперименте показано, что антитромботический эффект НМГ эквивалентен таковому у НФГ. Однако при этом частота кровотечений ниже при применении НМГ.

Важное клиническое преимущество НМГ над НФГ обусловлено различиями в их плазменном клиренсе (очищении). Как мы уже отмечали, НФГ очищается из циркуляции механизмом насыщения, включающим связь гепарина с плазменными протеинами, макрофагами и эндотелием. Пока превалирует такая связь, антитромботическая активность НФГ несущественна. Характер связывания НФГ характеризуется широкой индивидуальной вариабельностью и зависит от наличия и особенностей патологических процессов, т.к. протеины, связывающиеся с НФГ, являются острофазовыми реагентами, повышающимися при различных патологических процессах и стрессовых ситуациях. Напротив, связь НМГ с белками, макрофагами и эндотелием незначительна, в связи с чем их биодоступность при п/к применении высокая. Благодаря этим свойствам, НМГ обладают стабильным дозозависимым прогнозируемым эффектом, что значимо повышает их клиническое преимущество над НФГ. В многочисленных рандомизированных исследованиях показана безопасность и высокая антитромботическая эффективность НМГ, как при лечении различных патологических состояний, так и их профилактики. В группе исследований, посвященных изучению эффективности НМГ при венозных тромбозах и легочных тромбоэмболиях, показаны высокая эффективность и безопасность НМГ, не уступающие таковым у НФГ. Однако важно отметить, что НМГ назначались в дозах, рассчитываемых на массу тела, и лечение осуществлялось без мониторирования тестов коагуляции. В то же время, при лечении НФГ, контроль уровней коагуляции и подбор дозировок требовали мониторирования АЧТВ. Так, в Европейском Исследовании Фраксипарина — European Fraxiparin Study (EPS - 1988) было установлено достоверное преимущество Фраксипарина перед НФГ, применяемым по 5000 ME 3 раза в сутки, в профилактике венозных тромбоэмболии.

Обнадеживает сообщение Кау et al.(1995), показавших снижение летальности у больных с острым ишемическим инсультом под влиянием НМГ Фраксипарина. Причем, у больных, принимавших НМГ,

не наблюдалось повышения риска геморрагической трансформации церебрального инфаркта.

В серии исследований, оценивающих эффективность НМГ при нестабильной стенокардии и остром ИМ, показано их благоприятное влияние на течение заболевания - снижение частоты развития ИМ и летальных исходов (соответственно).

Таким образом, НМГ представляют новый класс антикоагулянтов, имеющий фармакологические и биологические преимущества перед НФГ (более длительный период полувыведения, более высокая биодоступность и прогнозируемый антикоагулянтный ответ на дозировки, устанавливаемые относительно массы тела). Эти преимущества выражаются в возможности применения НМГ п/к с частотой один или два раза в сутки без лабораторного мониторирования коагуляционных тестов, в возможности его длительного применения (в том числе амбулаторного), а также в снижении частоты таких серьезных осложнений, как кровотечения, тромбоцитопения и остеопороз.

Вместе с тем, следует подчеркнуть, что НМГ представляют гетерогенную группу в отношении м.м. и антикоагулянтной активности. В таблице № 11 представлены характеристики различных представителей НМГ.

Таблица №11. Характеристика различных НМГ

Препарат	Средняя м.м. (Да)	Биодоступность	Отношение анти-Ха/анти-І Іа	Регистрация в Украине
Ардепарин (Нормифло)'	5300	60%-'	2,0	Отсутствует
Дальтепарин (Фрагмин)	6000'	75%'	1,9-3,2'	Зарегистрирован
Эноксапарин (Клексан, Ловенокс)	4500'	90%-'	3,3-3,5'	Зарегистрирован
Надропарин (Фраксипарин)	4300"	99%'	2,5-4,0'	Зарегистрирован
Ревипарин (Кливарин)'	3900	Нет данных	Около 3	Ххххххх
Сертопарин (Тропарин, сандопарин)'	5200	Нет данных	1,5-2,5	Зарегистрирован
Тинзапарин (Иннохеп)	65002	77%'	1,5-2,5'	Отсутствует

В экспериментальных и клинических исследованиях выявлены Дззличия в биологической активности различных представителей НМГ. ?|гГи различия, очевидно, обусловлены структурной гетерогенностью различных гепаринов низкой м.м., что связано с различиями в технологических процессах при их изготовлении. В эксперименте показана неоднозначность в биодоступности различных НМГ. На основании углубленного анализа данных литературы, посвященных различным вопросам НМГ, Farced et al. (1998) отмечают наличие вариабельности в характеристиках различных НМГ. Причем, неоднозначность характеристик НМГ может быть несущественна при малых дозировках; в то же время, при более высоких дозировках (таких, которые применяются в клинической практике) различия между НМГ могут становиться клинически значимыми. Каждый представитель класса НМГ оказывает лечебный эффект в присущей ему индивидуальной манере и имеет свой собственный профиль безопасность/эффективность. Различные препараты НМГ нельзя рассматривать как взаимозаменяемые. В связи с этим клиницисты должны считать любой представитель НМГ индивидуальным препаратом, при назначении которого необходимо знание его характеристик, включающих биодоступность, время полувыведения, показания к применению и безопасность.

Мы считаем необходимым более подробно остановиться на одном из препаратов НМГ надропарине, выпускаемом компанией “Санофи” под названием ФРАКСИПАРИН, который уже на протяжении нескольких лет успешно и довольно широко используется в Украине для лечения и профилактики различных тромботических и тромбоэмболических ситуаций, что позволило накопить определенный опыт нашими врачами по его применению. В свете сказанного выше об индивидуальных особенностях различных представителей препаратов НМГ, необходимо не только продолжить применение фраксипарина в нашей стране, но и расширять сферы его использования.

Фраксипарин является первым из препаратов НМГ, нашедших применение в клинической практике. За короткий срок с 1986 г. лечение фраксипарином проведено более 65 млн. больным. Его м.м. составляет 4 300 Д, а биодоступность 98 - 99 %. Фраксипарин обладает потентной анти-Ха активностью и малой анти-Па активностью, в связи с чем соотношение антифакторной активности Ха/Па у него одно из более высоких среди препаратов НМГ и составляет около 3,5 : 1 . Важными преимуществами фраксипарина перед НФГ являются его низкая способность 1) связываться с плазменными белками и эндотелием; 2) активировать тромбоциты и 3) ингибировать тромбоцитарный фактор 4; а также 4) низкий риск развития тромбоцитопении; и 5) отсутствие необходимости в проведении мониторирования коагуляционных тестов. По данным крупного исследования, частота развития тромбоцитопении у 15 млн. больных, принимавших Фраксипарин, составила 0,001%.

В контексте тематики данных “Рекомендаций” мы сочли важным представить результаты ряда исследований, посвященных оценке эффективности различных НМГ при ОКС.

Первое контролируемое рандомизированное сравнительное исследование эффективности НМГ и НФГ было проведено в 1995 г. Е. Gurfinkel с соавт. В том исследовании 219 больных с нестабильной Сн и “тихой” ишемией получали или фраксипарин (0,1 мл/10кг массы тела п/к дважды в сутки, т.е. стандартную лечебную дозу) в сочетании с аспирином (200 мг/сут), или НФГ путем непрерывной в/в инфузии под контролем АЧТВ в сочетании с аспирином (200 мг/сут), или только аспирин (200 мг/сут). В группе больных, получавших фраксипарин в комбинации с аспирином, имело место достоверно меньше эпизодов стенокардии, “тихой” (асимптоматической) ишемии и частоты развития ИМ, по сравнению с двумя другими группами больных, получавших НФГ в сочетании с аспирином или только аспирин. Причем это исследование было прекращено досрочно по этическим соображениям в связи с доказательствами существенного преимущества терапии НМГ в сочетании с аспирином над двумя другими вариантами. Такое преимущество НМГ (фраксипарина) послужило основанием для его использования в клинической практике, а также отправной точкой для проведения дальнейших крупномасштабных исследований.

В последние годы опубликованы результаты ряда многоцентровых контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности различных НМГ при ОКС. По данным многоцентрового исследования FRISC (1997) с участием 1482 больных с ОКС (нестабильная Сн / ИМ без зубца Q), непосредственная (6 суток) эффективность (частота летальных исходов, развитие ИМ и рецидивов Сн) терапии дальтепарином (п/к дважды в сутки по 120 анти-Ха МЕ/кг) не отличалась от таковой в группе больных, получавших в/в инфузию "ФГ под контролем АЧТВ. Продолжение терапии дальтепарином (в меньшей дозировке) до 45 суток (продленная фаза двойного слепого исследования) не давало преимуществ в э4)фективности по сравнению с плацебо. Все больные обеих групп получали аспирин (75-165 мг/сут). эти результаты были подтверждены в недавно опубликованном (1999 '•) исследовании FRISC II с участием 2267 больных с ОКС, где эффективность терапии дальтепарином (5 000 - 7 500 ME дважды в сутки) в течении 3-х месяцев достоверно не отличались от таковой при введении плацебо. В многоцентровом рандомизированном исследовании FRAX.I.S. (1999) сравнивалась эффективность вводимого п/к два раза в сутки НМГ фраксипарина с НФГ, применяемым в/в под контролем АЧТВ. Длительность лечения в обеих группах больных с ОКС составила в среднем 5,2 суток. Результаты исследования FRAX.I.S. подтвердили высокую эффективность фраксипарина при ОКС: по жестким конечным точкам (риск смерти и ИМ) лечение было эффективным у 96,9% пациентов; частота кровотечений составила всего 0,7%. В этом исследовании эффективность НМГ фраксипарина была сопоставима с эффективностью внутривенного НФГ, дозируемого под контролем АЧТВ.

В двух исследованиях ESSENCE (1997) и TIMI также подтверждена достаточно высокая эффективность другого представителя НМГ эноксапарина у больных с ОКС, которая по данным исследователей превосходила таковую у НФГ.

Таким образом, сегодня большинство Европейских и Североамериканских экспертов считают, что НМГ у больных с ОКС, включающими нестабильную Сн, острый ИМ без элевации сегмента ST и зубца Q и острый ИМ с элевацией сегмента ST и зубцом Q обладают высокой эффективностью и безопасностью, сопоставимыми с применением в/в НФГ под контролем АЧТВ. Применение НФГ должно осуществляться под строгим контролем АЧТВ с целью достижения оптимальных уровней гипокоагуляции и снижения риска развития кровотечений. Однако в клинической практике даже в Западных странах, а тем более в Украине, далеко не всегда удается обеспечить режим непрерывного в/в введения НФГ. Прерывистое п/к применение НФГ под контролем общего времени свертывания или других коагуляционных тестов, не дающих адекватной оценки состояния коагуляции, не обеспечивает надлежащую эффективность лечения и повышает риск развития кровотечений. В то же время, использование НМГ позволяет достигать оптимальной эффективности терапии и свести к минимуму риск осложнений. Важным преимуществом НМГ также следует отнести отсутствие необходимости в проведении коагуляционных тестов и удобство применения (1—2 раза в сутки).

Как мы уже упоминали выше, НМГ представляют гетерогенную группу препаратов с различными характеристиками (см. таблицу № 11), которые нельзя рассматривать как взаимозаменяемые. Как видно из 'таблицы № 11, фраксипарин (надропарин кальция) имеет самую низкую молекулярную массу и самую высокую биодоступность среди НМГ. Инъекции фраксипарина хорошо переносятся, что связано с природой кальциевой соли. Применение фраксипарина при ОКС утверждено МЗ Украины, обосновано многочисленными клиническими данными и опытом украинских кардиологов.