Л.8 Иммунология ЖКТ
.doc
Иммунологические аспекты заболеваний пищеварительной системы
Прежде чем рассмотреть иммунологические аспекты заболеваний органов пищеварения, необходимо изучить строение и функции иммунной системы органов желудочно-кишечного тракта.
Иммунная система желудочно-кишечного тракта - это часть лимфоидной ткани, связанная со слизистыми оболочками, MALT - (mucosa-associated lymphoid tissue – MALT). Мьюкозе Асошиейдет лимфоид тишью -
Лимфоидная ткань кишечника наиболее развита. Это связано с тем, что система ЖКТ несет огромную антигенную нагрузку.
Рассмотрим особенности строения иммунной системы пищеварительного тракта.
Как и в других отделах MALT, в кишечном отделе иммунной системы выделяют две составляющие - структурированную и диффузную (рис. 1).
Структурированная ткань представлена несколькими типами образований - пейеровыми бляшками, лимфоидными фолликулами аппендикса, солитарными фолликулами.
В этих структурах анализируется информации об антигене и происходят основные реакции иммунного ответа:
1. презентация антигена Т-хелперам
2.ориентация пути ответа - клеточного (Th1-зависимый) или гуморального (Тh2-зависимый)
В реализации этих процессов также участвуют региональные (для кишечника – мезентериальные) лимфатические узлы - в них завершается формирование эффекторных лимфоцитов.
Со стороны просвета к лимфоидным структурам примыкают особые эпителиальные клетки– М-клетки. Они осуществляют транспорт антигена из прoсвета кишечника в особые карманы (в которых присутствуют дендритные клетки и макрофаги).
Структура пейеровых бляшек наиболее сложна, напоминает лимфатические узлы.
Рис. 2. Структура пейеровых бляшек
Часть, примыкающая к М-клеткам, называется куполом бляшки. В нем происходит прием и обработка антигена антигенпрезентирующими клетками (АПК) и их взаимодействие с Т-хелперами. Ниже расположены две зоны: В-клеточная зона и Т-зоны, а также зона, в которой Т- и В-клетки контактируют друг с другом - корона фолликула.
Другая часть иммунной системы кишечника имеет диффузную организацию (рис. 3).
Рис. 3. Иммуноциты слизистой оболочки и laminae propriae.
Она состоит из слизистой оболочки (эпителиальный пласт) и подслизистого слоя (собственная пластинка - lamina propria). В эпителиальном пласте локализуются Т-лимфоциты и дендритные клетки, в собственной пластинке – все разновидности иммунокомпетентных клеток – макрофаги, В-, Т-, NK-клетки, тучные клетки, некоторое количество гранулоцитов.
В разных частях лимфоидной ткани кишечника структура лимфоидной популяции неодинакова. Клеточный состав пейеровых бляшек примерно таков же, как состав лимфатических узлов: здесь присутствуют Т- и В-лимфоциты (Т- несколько больше), а Т-клетки представлены соотношением CD4+-хелперов и CD8+-киллеров примерно 2:1.
Рис. 4. Клеточный состав пейеровых бляшек.
В lamina propria состав и соотношение клеток близко таковому в крови (рис. 5):
Т-клеток больше, чем В-клеток, а CD4+-клеток больше, чем CD8+-клеток.
В противоположность этому в эпителиальном слое определяются исключительно Т-клетки с резким преобладанием CD8+-клеток над CD4+-клетками. Также в этой части присутствуют необычных субпопуляций клеток Т-клеток, которые развиваются не в тимусе, а в микропатчах, локализующихся в брыжейке.
Клеточный состав популяций кишечных лимфоцитов зависит от путей их миграции из кровотока и спектра химокинов, которые выделяют клетки различных отделов кишечной стенки.
Для того, чтобы лимфоцит из кровотока проник в ту или иную структуру кишечника, необходимо, чтобы на его поверхности экспрессировались молекулы адгезии, с помощью которых лимфоциты взаимодействуют с распознающими молекулами на поверхности эндотелиальных клеток сосудов соответствующей локализации. Также в этих процессах принимают участие селектины и интегрины, и молекулы кишечного эндотелия (MadCAM).
Как же функционирует кишечный отдел иммунной системы?
Иммунные ответные реакции в кишечнике реализуются несколькими путями - в зависимости от особенностей поступления антигена.
Большая часть антигена транспортируется М-клетками в пейеровы бляшки и одиночные фолликулы для обработки и последующей инициации иммунного ответа.
Если антиген поступает непосредственно в эпителиальный слой (например, при его повреждениях), то обрабатывается внутриэпителиальными дендритными клетками, которые доставляют его в региональные (брыжеечные) лимфатические узлы. В ходе миграции дендритные клетки дозревают и приобретают способность активировать Т-клетки
Кроме того, существует другой путь независимый от антигенпрезентирующих клеток. Т-клетки определенного типа (γδ-типа) распознают антиген вне связи с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MНС – major histocompatibility complex) и реагируют на него непосредственно, дифференцируясь в цитотоксические клетки.
Этот механизм обеспечивает первую линию иммунной защиты в кишечнике.
Однако основным является путь иммунного реагирования, который реализуется путем анализа антигенной информации в пейеровых бляшках и брыжеечных лимфоузлах. Его ключевым моментом является распознавание антигена, представляемого дендритными клетками в составе молекул МНС класса II хелперным Т-клеткам.
Помимо молекул МНС-II, со стороны антигенпрезентирующей клетки (чаще всего дендритной) и Т-клеточного рецептора (TCR – со стороны Т-хелпера) в презентации антигена участвуют молекулы адгезии (пары CD58 – CD2 и ICAM-1 (CD54) – LFA-1 (CD11a/CD18), а также костимулируюющие молекулы (пары CD80/86 – CD28 и CD40 – CD154).
Наиболее существенным является костимулирующий сигнал, поступающий в Т-клетку через молекулу CD28. При его отсутствии, распознавание антигена рецептором TCR приводит не к активации, а к анергии (т.е. неотвечаемости) Т-хелпера.
Когда происходит полноценная активация Т-хелперы пролиферируют под влиянием выделяемого ими же интерлейкина (ИЛ)-2, а затем дифференцируются в Т-хелперы двух типов Th1 и Th2 (рис. 11).
T-хелперы 1 типа (Th1)секретируют ряд цитокинов (в первую очередь интерферон γ). Они обусловливают развитие иммунного ответа по клеточному пути - формируются цитотоксические Т-клетки, активируются макрофаги, возникает эффективный воспалительный ответ.
Если активация этих клеток несбалансированно, то может развиться аутоиммунный процесс клеточного типа.
Т-хелперы 2 типа (Th2) выделяют группу цитокинов (основные из них – ИЛ-4 и ИЛ-5), обусловливающих развитие гуморального иммунного ответа и антипаразитарную защиту с участием эозинофилов.
Чрезмерное преобладание Th2-зависимых процессов приводит к развитию аллергии.
Микроокружение лимфоидной ткани кишечника способствует преобладающему развитию Тh2-зависимых форм иммунного ответа. Это можно объяснить тем, что нейтрализация и элиминация внеклеточных патогенов (большая часть кишечной микрофлоры) осуществляется антителами, а в антипаразитарном иммунитете важная роль принадлежит активным эозинофилам.
Большая часть иммунопатологических процессов, которые осуществляются в кишечнике, составляют основу таких заболеваний, как болезнь Крона, язвенный колит, и обусловлены повышением активности Th1-клеток. Среди факторов, нарушающих баланс Th1/Th2 в пользу Th1-клеток относят ряд патогенных микроорганизмов, обитающих в пищеварительном тракте, в частности Helicobacter pylori.
Формирование эффекторных клеток Т- и В-рядов завершается в брыжеечных узлах. Цитотоксические CD8+ Т-клетки мигрируют в кишечник, они имеют необходимые рецепторы к хемокинам и молекулам адгезии эндотелиальных и эпителиальных клеток. И пополняют популяцию внутриэпителиальных лимфоцитов.
Аналогичную миграцию совершают предшественники антителообразующих клеток. Таким образом, важным элементом функционирования кишечного отдела иммунной системы (как и MALT вообще) являются миграции лимфоидных клеток.
Для реализации афферентного звена иммунного (все этапы от проникновения антигена до распознавания) из лимфоидных структур кишечника лимфоциты, стимулированные антигеном, мигрируют в брыжеечные лимфоузлы, откуда они поступают в системную рециркуляцию.
Образовавшиеся эффекторные клетки (в результате пролиферации), а также клетки памяти возвращаются в лимфоидную ткань кишечника, где они или участвуют в продолжении тех процессов, которые инициировали их развитие, или реагируют на повторное поступление того же антигена.
Таким образом, афферентное и эфферентное звенья иммунного ответа, реализуемого в кишечнике, оказываются относительно автономными. Клетки, развитие которых было индуцированные на этапе афферентного звена ответа не обязательно принимают участие в реализации его эфферентного звена.
В связи с особой важностью гуморальных реакций кишечной лимфоидной ткани остановимся подробно на механизмах развития.
Дифференцировка В-лимфоцитов в антителообразующие клетки начинается уже в период их пребывания в пейеровых бляшках. Микроокружение (высокая концентрация здесь фактора роста, ИЛ-5 и ИЛ-6) способствует переключению изотипа мембранных иммуноглобулинов В-клеток на IgA.
В-клетки, несущие на поверхности IgA, дифференцируются в лимфатических узлах в IgA-продуценты, которые мигрируют в lamina propria и созревают в плазматические клетки, секретирующие IgA. В отличие от классических антител изотипа IgG, IgA представляет собой димерную молекулу, формируемую с участием J-цепи. В кишечнике наиболее действенной является секреторная форма IgA. Она формируется в процессе транспортировки IgA сквозь энтероцит в просвет кишечника. рисунок
Происходит это таким образом. IgA взаимодействует с poly-Ig-рецептором, расположенным на базальной поверхности энтероцита. Образующийся при этом комплекс подвергается эндоцитозу, перемещается к апикальной поверхности энтероцита и в результате экзоцитоза выводится в просвет кишки. При этом молекула IgA сохраняет связь с фрагментом poly-Ig-рецептора, который называют секреторным компонентом; а содержащая его молекула IgA обозначается как секреторный IgA, или sIgA.
Присутствие секреторного компонента в составе молекулы sIgA делает ее устойчивой к действию протеаз, которых много в кишечнике. SIgA выполняет важную защитную функцию, которая состоит не только в нейтрализации микробов, но и в предотвращении их фиксации на поверхности энтероцитов, а следовательно, и их проникновения через эпителиальный слой.
Параллельно с эффекторными клетками при иммунном ответе всегда образуются клетки памяти – у них боле продолжительный срок жизни, чем у наивных клеток и высокая способностью к рециркуляции. Эпителий слизистой кишечника является тем местом, куда мигрируют из кровяного русла Т-клетки памяти, несущие молекулы адгезии интегрины, позволяющие проникнуть сквозь сосудистый барьер, особенно в очагах воспаления. Таким образом, в эпителии слизистой кишечника (как и других барьерных тканей) преобладают Т-клетки, которые имели "опыт общения" с антигенами, поступающими через соответствующие барьеры.
Поскольку человек и животные существуют в конкретном биологическом окружении, то шанс, что микроорганизм, ранее проникавший через барьерные ткани, вновь поступит аналогичным путем, большой. Повторные контакты с "актуальными" антигенами (- антигены пищи, микробы, и другие потенциально агрессивные биологические объекты, которые регулярно присутствуют в среде обитания) могут повторяться в барьерных тканях многократно. В результате увеличивается количество клонов Т-клеток памяти, распознающих эти "актуальные" антигены. Причем численность этих клеток будет тем больше, чем чаще происходит подобный контакт.
Во взаимоотношениях внутриэпителиальных Т-клеток памяти с антигенами существенную роль играют энтероциты. Под влиянием бактериальных продуктов и цитокинов (особенно интерферона γ) они активируются. Это выражается в появлении на их поверхности ряда молекул, необходимых для презентации антигена, а также в выработке цитокинов. Тот спектр мембранных молекул, который при этом появляется на энтероцитах, достаточен для того, чтобы активировать Т-клетки памяти. Что существенно облегчает включение иммунных процессов при повторных контактах с антигенами.
В то же время контакт с энтероцитами не может индуцировать иммунный ответ. Одна из причин этого - ограниченная способность этих клеток экспрессировать костимулирующие молекулы CD80 и CD86.
Как я уже говорила, распознавание антигена без костимуляции через эти молекулы CD80 и CD86. может привести к индукции анергии вместо активации Т-клеток. Эти механизмы лежат в основе пероральной толерантности, играющей важную роль в предотвращении иммунных реакций на пищевые антигены. Таким образом, различная степень активации энтероцитов может приводить к развитию разных форм ответа Т-клеток.
Не только энтероциты оказывают влияние на внутриэпителиальные лимфоциты. Возможно и противоположное влияние, когда влияние Т-лимфоцита на эпителиальные клетки может привести к их апоптозу. Подобные механизмы могут играть роль в развитии патологии
Таким образом, иммунная система желудочно-кишечного тракта играет важную роль во взаимоотношениях организма с микроорганизмами кишечного содержимого и компонентами пищи. Баланс между иммунным ответом и индукцией клеточной анергии, обеспечивает сосуществование защитных реакций, направленных против внедрения чужеродных и потенциально опасных агентов, и толерантности к антигенам пищи, обеспечивающей их беспрепятственное усвоение.
Патология органов пищеварения может быть обусловлена иммунными нарушениями различной этиологии и патогенеза.
Пернициозная анемия - обусловлена аутоантителами, специфически реагирующими с внутренним фактором желудка, что приводит к блокированию его функции – нарушается перенос витамина В12 из кишечника в кровь.
Витамин В12 поступает в организм человека с продуктами животного происхождения (мясо, печень, молоком, сыр, яйца и др). В желудке находящийся в пище витамин В12 связывается с гастромукопротеином (внутренним фактором), который вырабатывают париетальными клетками дна желудка. Образуется комплекс витамин В12 + гастромукопротеин. Этот комплекс поступает в дистальный отдел тонкого кишечника, где взаимодействует со специфическими рецепторами, после чего витамин В12 всасывается и поступает в кровь. За сутки всасывается 4-5 мг витамина В12. В крови витамин В12 соединяется с транспортным белком транскобаламином –2, с помощью которого доставляется в различные ткани организма. Витамин В12 является важным фактором нормального эритропоэза. При его недостатке развивается гиперхромная мегалобластная анемия.
В крови больных пернициозной анемией, как правило, выявляются антитела двух типов: одни взаимодействуют с участком внутреннего фактора, ответственным за связывание с витамином В12,
другие – реагируют с эпитопами внутреннего фактора, расположенными вне области, ответственной за взаимодействие с витамином В12. Оба типа аутоантител подавляют его функцию. Обычно антитела к внутреннему фактору относятся к иммуноглобулинам класса G. Часто у больных пернициозной анемией выявляются антитела к щитовидной и поджелудочной железам, коре надпочечников, холодовые антилимфоцитарные антитела.
Целиакия (Глютеновая энтеропатия, глютенчувствительная целиакия, нетропическая спру, чревная болезнь) - это заболевание тонкой кишки, характеризующееся развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на введение глютена - белка, содержащегося в пшенице, ржи, ячмене и овсе. Атрофия приводит к нарушению всасывания пищевых веществ, диарее, стеаторее и снижению массы тела.
Среди больных почти 80% составляют женщины.
Патогномоничными признаками глютеновой энтеропатии (ГЭП) служат:
структурные изменения тонкой кишки в виде атрофии ворсин, гиперплазии крипт, дистрофии поверхностного эпителия;
клиническая ремиссия и восстановление структуры тонкой кишки после перехода на аглютеновую диету;
рецидив в случае нарушения этой диеты.
Глютеновая энтеропатия относится к заболеваниям с известной этиологией. Следовательно, правильный диагноз является залогом успешного лечения, основу которого составляет диета, полностью лишенная глютена, точнее одной из его составных частей - глиадина. Глиадин, действующий как антиген, связывается с антителами, образуя иммунный комплекс в слизистой кишечника, что способствует агрегации цитотоксических лимфоцитов. Эти лимфоциты вызывают повреждение слизистой с потерей ворсинок и пролиферацией клеток крипт.
Существует несколько гипотез объяснения механизма повреждающего действия глиадина.
Наибольшее распространение получили иммунная и генетическая гипотезы, согласно которым глютеновая энтеропатия развивается вследствие генетически обусловленной патологической реакции организма на глютен. Установлено, что глютеновая энтеропатия относится к заболеваниям, наследуемым по аутосомно-доминантному типу, и связана с определенными HLA-генами (например, HLA-B8 и HLA-DR).
Одним из самых серьезных и наиболее сложных в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта является Болезнь Крона. Она характеризуется хроническим течением, сопровождающимся атипичным воспалительным процессом с сегментацией, образованием глубоких язв и поражением всех слоев слизистой желудка.
Болезнь Крона может затрагивать абсолютно любой отдел ЖКТ, но чаще всего происходит поражение тонкого и толстого кишечника. заболевание встречается достаточно редко 1 на 100 000. Впервые упоминание болезни этой болезни встречается в 1932 году, когда американский гастроэнтеролог Крон вместе со своими коллегами описал сразу 14 случаев заболевания, сходных не только в наблюдаемых симптомах, но и в течении и характере развития. Крон присвоил заболеванию свое имя и приступил к поискам возможного лечения.
Однако для того, чтобы найти лекарство от болезни, нужно знать причину, по которой она возникает. До сегодняшнего дня ученые так и не договорились, какова же основная причина развития болезни Крона, и предлагают три основных фактора, которые могут быть толчком к развитию заболевания.
Генетический фактор: чаще всего заболевание передается кровным родственникам, об этом свидетельствует частое выявление болезни у однояйцевых близнецов и у родных братьев. Примерно в 17% случаев больные имеют кровных родственников, также страдающих этим заболеванием. На сегодняшний день известно 34 варианта гена, который вызывает появление симптомов;
Инфекционный фактор: был выявлен только у крыс: введение смывов кишечника лабораторным крысам иногда вызывает эту болезнь у животных.
у людей врачи также предполагают возможность инфекционного влияния, например, бактерий псевдотуберкулеза; вирус кори.
Иммунный фактор: болезнь Крона имеет аутоиммунный характер, так как в анализах заметно значительное увеличение количества T-лимфоцитов. О патологии иммунной системы свидетельствует системное поражение органов, что сочетается с повышением числа T-лимфоцитов, антител к кишечной палочке, белку коровьего молока, липополисахаридам. Из крови больных в периоды обострений выделены иммунные комплексы. Допускается наличие неизвестного пока специфического антигена в просвете кишки или крови больных, приводящего к активации T-лимфоцитов, клеточных макрофагов, фибробластов, выработке антител, цитокинов, простагландинов, свободного атомарного кислорода, которые и вызывают повреждения ткани кишечника.
Диагностика заболевания осложняется тем, что многие симптомы схожи с симптомами колитов, в частности, язвенного колита. И чем дольше развивается болезнь, тем отчетливее становятся ее симптомы. –
Именно при болезни Крона наблюдается четкая сегментация пораженных отделов кишечника и здоровых, но язвами и абсцессами покрывается вся слизистая оболочка, которая имеет вид булыжной мостовой - с многочисленными продольными, щелевидными язвами и поперечными трещинами, бугристая. В некоторых случаях происходит перфорация язв с образованием внутрибрюшинных абсцессов и свищей. Свищи могут сообщаться с петлями кишечника и окружающими органами (мочевой пузырь, матка и влагалище у женщин, кожа). Это грозит возможным поражением других органов и значительным осложнением общей картины болезни.
В результате воспалительных процессов слизистая кишечника переходит в рубцовую ткань, утрачивает возможность всасывания питательных веществ из принимаемой пищи и перистальтики, и происходит стеноз просвета кишки.
Клиническая картина очень разнообразна и во многом зависит от локализации, тяжести, продолжительности и наличия рецидивов болезни. Общие симптомы: слабость, усталость, повышение температуры, часто волнообразного характера. Симптомы, связанные с поражением кишечника: боль в животе, часто симулирующая острый аппендицит, понос, потеря аппетита, тошнота, рвота, вздутие кишечника, потеря веса.
Поскольку болезнь Крона связана с нарушением функции иммунной системы, в патологический процесс вовлекаются многие органы: глаза (конъюнктивит, кератит); полость рта (язвенный стоматит), суставы (артрит); кожа (узловая эритема); печень (жировая дистрофия, склерозирующий холангит, цирроз); почки (нефролитиаз, пиелонефрита, цистит, гидронефроз, амилоидоз почек). При колите существует повышенная вероятность развития рака толстого кишечника.
В настоящее время «золотым стандартом» диагностики болезни Крона является проведение илеоколоноскопии (то есть осмотра всей толстой кишки и терминального, конечного, отдела подвздошной кишки). Хирургическое лечение показано при осложнениях. Оно не приводит к окончательному выздоровлению и направленно исключительно на устранение осложнений.
Также при болезни Крона для лечения применяют трансплантацию стволовых клеток. Она имеет две точки приложения. Первая – ускорение процесса заживления и восстановление функции пораженных тканей. Вторая – основная – воздействие на иммунную систему больного, которое заключается в устранении иммунной агрессии на собственные ткани за счет пересадки большого количества гемопоэтических клеток, что обновляет клетки иммунной системы и блокирует аутоиммунные реакции.
Подобное болезни Крона хроническое заболевание воспалительной природы с язвенно-деструктивными изменениями слизистой оболочки прямой и ободочной кишки, прогрессирующим течением и осложнениями в виде сужение, перфорации, кровотечении, сепсис и др. – это Неспецифический язвенный колит.
В нашей стране на долю язвенного колита по данным статистики приходится от 4 до 11 на 10 000 стационарных больных. Женщины болеют язвенным колитом в полтора раза чаще мужчин.
Причиной язвенного колита в разное время предположительно считались вирусы, бактерии, различные цитоплазматические токсины. Предполагается аутоиммунный механизм формирования патоморфологических изменений, связанный с появлением антител к слизистой оболочке толстой кишки, приобретающей антигенные свойства.
Выделено ряд конституциональных особенностей у больных неспецифическим язвенным колитом: снижение активности системы гипофиз — надпочечники и преобладание соматотропных и тироидных реакций. Обусловленная стрессом стимуляция блуждающего нерва приводит к высвобождению ацетилхолина, что вызывает нарушение перистальтики толстой кишки и гипоксию эпителия и подслизистого слоя, накопление в них молочной кислоты, ухудшение синтеза слизи. В результате снижается резистентность слизистой оболочки толстой кишки, и развиваются гипоксия клеток эпителиоцитов, ускоренное слущивание и некроз. Возникают аутоиммунные процессы, что приводит к генерализации со всеми клиническими проявлениями, характерными для этого заболевания.