Научные стремления 2011-1

в нужном объеме и тогда, когда организации в них нуждаются. Это ускоряет время вывода товаров на рынок, снимает традиционные входные барьеры и позволяет компаниям использовать новые коммерческие возможности, а это рост конкурентоспособности и снижение издержек при росте доходов.

По прогнозам CEBR этот прямой эффект облачных вычислений усилит конкуренцию и окажет огромное влияние на структуру рынка во многих секторах экономики, а следовательно, и на мировые макроэкономические показатели.

Экономический эффект, в значительной своей части, обусловлен эффектом масштаба, в цифрах данный эффект приведен в таблице 1.

Таблица 3. Экономия за счет масштаба: сопоставление крупных и средних ЦОД. Источник

– UC Berkeley

CEBR подготовил отчет «Облачные дивиденды», в котором подсчитывается экономия (капитальных затрат и текущих расходов), получаемая компаниями в результате внедрения услуг облачных вычислений, и измеряется влияние этой экономии на макро- и корпоративные экономические показатели, такие как благоприятные возможности для развития бизнеса; создание новых предприятий; косвенная валовая добавленная стоимость (ВДС); вклад в уплату налогов; а также расходы на услуги облачных вычислений с целью определения экономического значения данной технологии для каждой страны. Данный отчет являлся одним из важнейших информационных ресурсов при подготовке данной работы.

В результате исследования авторами были выработаны рекомендации о целесообразности внедрения облачных решений в зависимости от размеров организации.

Малый и средний бизнес. Нет необходимости в больших капитальных вложениях на начальной стадии, скорость развертывания отвечает одной из главных черт организаций такого размера – мобильности и адаптивности к внешней среде. Таким образом, в случае необходимости в информационной структуре для таких организаций облака являются наиболее оптимальным вариантом.

Крупный бизнес. Для крупного бизнеса необходимо проанализировать ряд факторов, связанных с безопасностью и экономичностью. Вопрос целесообразности внедрения решений, основанных на концепции облака, необходимо сопоставлять, прежде всего, с возможными рисками. Для крупного бизнеса, при его слабой мобильности, важна надежность, ввиду того, что

771

падение информационной системы организации или утечка данных определенно могут быть если не фатальными, то иметь весьма серьезные последствия, которые не могут быть компенсированы долгосрочной экономией.

В любом случае, каждый руководитель, особенно IT-руководитель, должен обязательно задуматься о внедрении «облаков» в свои организации и провести тщательный анализ возможностей, перспектив, а также, в обязательном порядке, рисков, которые могут появиться в случае внедрения таких решений. Следует отметить, что руководители должны не столько рассмотреть перевод текущего информационного и программного обеспечения организации в «облака», сколько переосмыслить и проанализировать как информационное и программное обеспечение предприятия, так и сами принципы ведения бизнеса в свете более обширного, но иного поля возможностей, которые могут дать облачные вычисления.

Литературные источники

1.THE CLOUD DIVIDEND: Part One. б.м. : Centre for Economics and Business Research Ltd, 2010.

2.Белогрудов, Владислав. "Облачные" вычисления - достоинства и недостатки. Smart Cloud. [В Интернете] http://www.smart-cloud.org/sorted-articles/44-for-all/96-cloud-computing- plus-minus.

3.Ершов, Сергей. Облачные вычисления изменят представления об аутсорсинге в

4.Фадеева, Анна. Миллиарды ушли в «облако». РосБизнесКонсалтинг. [В Интернете] http://www.rbcdaily.ru/2009/10/14/media/436204.

5.Концер, Тони. ―Облачные‖ вычисления: всѐ как сервис. PC Week. [В Интернете] http://www.pcweek.ru/themes/detail.php?ID=112879.

6.―Центр выбора технологий и поставщиков‖. [В Интернете] http://tasviser.ru.

7.Snol, Lexton. Mobile cloud subscribers to number 1 billion by 2014.

772

СЕКЦИЯ «ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ И НАУКИ О ЗЕМЛЕ»

УДК 547.458.83+544.723+543.544.5.068.7

Д.А. Адамчик, П.М. Бычковский, Т.Л. Юркштович, С.А. Беляев

СОРБЦИОННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЦИСПЛАТИНА С МОДИФИЦИРОВАННЫМИ ХЛОПКОВОЙ И БАКТЕРИАЛЬНОЙ ЦЕЛЛЮЛОЗАМИ

Учреждение Белорусского государственного университета «Научно-исследовательский институт физико-химических проблем»

Актуальность. Системы доставки лекарственных веществ (ЛВ) на основе полимеров позволяют контролировать скорость высвобождения ЛВ, осуществлять его доставку к органу-мишени и тем самым существенно повышают длительность и эффективность терапевтического действия ЛВ.

В настоящее время известно множество полимерных материалов, применяющихся в качестве носителей ЛВ. Наибольший интерес представляет окисленная оксидом азота (IV) целлюлоза (ОЦ). ОЦ рассасывается в тканях организма в сроки, зависящие от степени окисления, может быть получена в любой физической форме (тампоны, порошки, салфетки, нити и т.д.), обладает противоопухолевым, иммуностимулирующим и репаративным эффектами. Благодаря наличию карбоксильных групп ОЦ может быть использована в качестве матрицы для иммобилизации ЛВ посредством ионной или ковалентной связей [1].

Другим весьма перспективным материалом, который может использоваться в качестве носителя цисплатина и других лекарственных веществ, является бактериальная целлюлоза (БЦ). Как и другие природные полимеры, БЦ биологически совместима с организмом, не наносит ему вреда и не отторгается. Вместе с тем БЦ не является биодеградируемым полимерным материалом, что существенно ограничивает возможности еѐ медицинского применения.

Таким образом, целью данной работы являлось создание пролонгированных форм цитостатика цисплатина путем иммобилизации его на окисленных хлопковой и бактериальной целлюлозах.

Материалы и методы исследования. В качестве исходного целлюлозного материала нами использована хлопковая целлюлоза в виде тонкого трикотажного полотна и бактериальная целлюлоза, предоставленная институтом высокомолекулярных соединений РАН (Россия, Санкт-Петербург).

Окисление хлопковой и бактериальной целлюлоз проводили 10-40%-ми растворами оксида азота (IV) в хлороформе при (292 2) К в течение различного времени.(8 – 72 часа). После окончания процесса окисления образцы извлекали из реакционного сосуда. Сорбированный ими оксид азота (IV) и хлороформ частично удаляли вентилированием на воздухе в течение 30-40 мин., после чего отмывали дистиллированной водой до отсутствия в промывных водах

773

качественной реакции на нитрит- и нитрат-ионы (проба с дифениламином) и постоянного значения рН промывных вод (рН 4,5-5,5).

Образцы окисленных хлопковой и бактериальной (ОБЦ) целлюлоз проанализировали химическими и физико-химическими (сканирующая электронная микроскопия, рентгенофазовый и ИК-спектроскопический анализ) методами анализа. Исследовалась зависимость степени окисления БЦ (содержание карбоксильных групп) от концентрации раствора окислителя и времени окисления.

Сорбцию цисплатина из его водных растворов ОЦ и ОБЦ изучали в статических условиях в диапазоне исходных концентраций 1 10-4 - 8 10-3 моль/л (верхняя предельная концентрация цисплатина обусловлена величиной его растворимости в воде) при температуре (293 1) К и в течение времени, достаточного для достижения равновесия (3 суток). Контролировали pH исходного и равновесного растворов. По окончании сорбции образцы извлекали из раствора, определяли их степень набухания методом центрифугирования [2] и сушили над оксидом фосфора (V) при (323 1) К до постоянной массы.

Количество сорбированного цисплатина анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хроматографе Agilent 1200 со следующими характеристиками: хроматограф жидкостной – бинарный насос, спектрофотометрический детектор или детектор на основе диодной матрицы, термостат колонок, колонка – аминопропилсиликагель (5 мкм), длина 150 мм, диаметр 3,0 мм.

Результаты исследования и их обсуждение. Окисленные в соответствии с приведенной методикой хлопковую и бактериальную целлюлозы использовали для изучения основных закономерностей взаимодействия цисплатина с полимерной матрицей, а также характера такого взаимодействия.

Рисунок 1 - Изотермы сорбции цисплатина исходной целлюлозой (1), исходной БЦ (2), ОЦ с содержанием карбоксильных групп (мг-экв/г): 1,70 (3), 1,65 (4) и 4,40 (5); и ОБЦ с содержанием карбоксильных групп (мг-экв/г): 2,22 (6), 5,18 (7)

774

На рисунке 1 представлены изотермы сорбции цисплатина образцами ОЦ и ОБЦ с различным содержанием карбоксильных групп.

Видно, что количество сорбированного цисплатина увеличивается с ростом обменной емкости сорбентов, т.е. можно предположить, что карбоксильные группы модифицированных полисахаридов принимают непосредственное участие в связывании цитостатика, а сорбция цисплатина ОЦ и ОБЦ протекает по ионообменному механизму посредством образования ионных комплексов с карбоксилат-ионами окисленных целлюлоз и частичного вытеснения обменных ионов Cl- в раствор. Подтверждением этого служит существенное уменьшение pH равновесных растворов по сравнению с исходными и значением pH в холостом опыте (измеряли pH дистиллированной воды в которую были погружены ОЦ либо ОБЦ в тех же условиях, в которых протекала сорбция), а также данные ИК-спектроскопии (рисунок 2).

В ИК-спектре продукта взаимодействия ОЦ с цисплатином наблюдается незначительное увеличение поглощения при 1420 см-1 и 1640 см-1 (симметричные и антисимметричные валентные колебания COO− групп) и заметное уменьшение интенсивности полосы поглощения при 1740 см-1 (валентные колебания C=O неионизированной карбоксильной группы) что, согласно [3] свидетельствует о солеобразовании. ИК-спектры окисленной целлюлозы и продукта взаимодействия окисленной целлюлозы с цисплатином практически идентичны.

Рисунок 2 - ИК-спектры ОЦ (1) и продукта взаимодействия ОЦ с цисплатином (2)

Таким образом, было показано, что сорбция цисплатина карбоксилсодержащими целлюлозами из водных растворов протекает по ионообменному механизму и определяющую роль в процессе связывания цитостатика играют отрицательно заряженные карбоксильные группы.

На основе полученных результатов был разработан способ получения лекарственного препарата «Цисплацел», заключающийся в иммобилизации

775

цисплатина окисленной хлопковой целлюлозой из водного раствора цитостатика с концентрацией, не превышающей 8 10-3 моль/л.

В результате проведенных клинических испытаний было установлено, что эффективность препарата «Цисплацел» в качестве противоопухолевого средства послеоперационной локальной химиотерапии супратенториальных глиом головного мозга оценивается как положительная: наблюдалось достоверное увеличение продолжительности безрицидивного периода с 31,9±2,8 недель до 50,8±3,2 недель. Кумулятивная выживаемость, рассчитанная по таблицам продолжительности жизни (Life table method) в основной группе была выше, чем в контрольной, что также свидетельствует об эффективности полученного препарата, по сравнению с нативным цисплатином [4].

Литературные источники:

1.Zimnitsky D.S., Yurkshtovich T.L., Bychkovsky P.M. Adsorption of zwitterionic drugs onto oxidized cellulose // Journal of Colloid and Interface Science. – 2006. – V.295. – P.33-40.

2.Н.Г. Полянский, Г.А. Горбунов, Н.Л. Полянская Методы исследования ионитов.—

М.: Химия, 1976.— 208 с.

3.Р.Г. Жбанков Инфракрасные спектры и структура углеводов // Минск: Наука и техника, 1972. 445 с.

4.П.М. Бычковский, Т.Л. Юркштович, Ф.Н. Капуцкий, С.А. Беляев, Д.А. Адамчик, Э.А. Жаврид, А.В. Ваккер, Ю.Г. Шанько, Е.А. Короткевич, А.Ф. Смеянович // ЖАС ГАЛЫМ-2009: труды III Междунар. науч.-практ. конф. молодых ученых. – Тараз, 2009. – Т.

14.– С. 175-180.

D.A. Adamchik, P.M. Bychkovsky, T.L. Yurkshtovich, S.A. Beliaev

SORPTION INTERACTION OF CISPLATIN WITH MODIFIED COTTON AND

BACTERIAL CELLULOSES

Establishment of the Belarusian State University «Research Institute of Physicochemical problems»

Summary

The purpose of the work is in researches of modifications of cotton and bacterial celluloses by solutions of nitrogen dioxide (IV) in chloroform and investigation of mode of adsorption interactions between cisplatin and carboxyl contained celluloses in water solutions. Mechanism of adsorption of cisplatin from water solutions by oxidized cellulose and oxidized bacterial cellulose with different physicochemical properties and different substance of carboxylic groups were specified. It was proved, that the interaction between cisplatin and carboxyl contained celluloses occurs with the help of ion exchange mechanism. As a result of study of release of cisplatin from oxidized cellulose-phase into physiological solution the effect of durable action of polymeric form of cytostatic was interpreted.

The method of producing of new drug «Cisplacel» on basis of oxidized cellulose and cisplatin was developed. «Cisplacel» is intended to use for local chemotherapy of neoplasm malignancy of cerebrum and tumors in the head and neck area.

776

УДК 547.792.1: 615.012.1

С.В. Адамчик

СИНТЕЗ 4-[1-(4-ЦИАНОФЕНИЛ)-1-(1,2,4-ТРИАЗОЛ-1- ИЛ)МЕТИЛ]БЕНЗОНИТРИЛА В ПРИСУТСТВИИ

МЕТИЛСУЛЬФИНИЛМЕТИЛИДА НАТРИЯ

Институт биоорганической химии НАН Беларуси, Минск.

Актуальность. Данные об основных тенденциях развития онкоэпидемиологических процессов в мире и в Беларуси свидетельствуют о неуклонном росте числа онкологических заболеваний и сдвиге структуры заболеваемости населения в сторону увеличения их доли. Злокачественные новообразования занимают второе место в структуре первичной инвалидности населения Республики, составляя 20,4 % от общей численности, а динамика этого показателя имеет четкую тенденцию к увеличению [1].

К наиболее распространенным онкологическим заболеваниям женской части населения относятся злокачественные новообразования молочной железы. Фармакологическими средствами профилактики и лечения этого заболевания помимо оперативного вмешательства и применения общих противоопухолевых (цитостатических) средств являются антиэстрогены – ингибиторы цитохрома CYP19А1, так называемой ароматазы. Наиболее эффективным противоопухолевым препаратом из группы нестероидных ингибиторов ароматазы в настоящее время является (4-[1-(4-цианофенил)-1- (1,2,4-триазол-1-ил)метил]бензонитрил (летрозол) 1. Летрозол имеет ряд преимуществ перед другими ингибиторами ароматазы, в частности, он не влияет на синтез стероидов, высоко специфичен по отношению к ароматазе и по способности ее ингибировать in vitro превосходит аминоглютетимид, анастрозол (аримедекс) и ворозол [2].

В литературе описан ряд методов получения летрозола, наиболее эффективный из которых позволяет получать его с суммарным выходом до 35%

[3-7].

Цель исследования. Усовершенствовать метод синтеза 4-[1-(4- цианофенил)-1-(1,2,4-триазол-1-ил)метил]бензонитрила 1.

Методы исследования. 4-[1-(1,2,4-Триазолил)метил]бензонитрил 2 получили по известному методу [3] из 4-бромметилбензонитрила 3 и 4-амино- 1,2,4-триазола 4 с последующим дезаминированием интермедиата 5. Суммарный выход триазолилметилбензонитрила: 77,6%. Димсил-натрий получили взаимодействием гидрида натрия с диметилсульфоксидом при 70ºС в течение 30 мин [8]. К раствору димсил-натрия в диметилсульфоксиде при 1416ºС последовательно добавили растворы 4-[1-(1,2,4- триазолил)метил]бензонитрила 2 и п-фтробензонитрила 6 (9% избыток) в диметилсульфоксиде с интервалом в 10 мин. Реакционную смесь перемешивали 2,5 часа при 14-16 ºС. Затем pH смеси довели до 7 добавлением 1 Н HCl и разбавили тройным объемом воды. Выпавший осадок отфильтровали, промыли водой и высушили в эксикаторе над P2O5. Выход летрозола: 37%. tпл=186-188ºС (лит. tпл=184-185ºС [9]). ИК-спектр (ν, см-1, KBr): 3121(0,36), 2232(0,90),

777

1611(0,45), 1502(0,85), 1435(0,44), 1411(0,36), 1271(0,47), 1200(0,32), 1141(0,61), 1007(0,66), 957(0,31), 869(0,53), 822(0,83), 792(0,87), 681(0,46), 658(0,57),

570(0,68), 558(0,61). Спектр ЯМР 1H (δppm, J(Гц), CDCl3, TMS): 8,264 с (1H, C3'H), 8.068 c (1H, C5'H ), 7,727 с (4H, C3'H, C3''H, C5'H, C5''H, J=8,3 Гц), 7,343

д (4H, C2'H, C2''H, C6'H, C6''H, J=8,3 Гц), 3,730 с (1H, C1H), ЯМР 13C (δppm, мультиплетность, CDCl3, TMS): 152,323 с (С(3')), 143,827 c (С(5')), 141,792 c (С(1'),

С(1'')), 132,734 c (С(3'), С(5'), С(3''), С(5'')), 128,827 c (С(2'), С(6'), С(2''), С(6'')), 117,732 c (2-

CN), 112,782 c (С(4'), С(4'')), 65,938 c (С(1)). Масс-спектр (m/z): 285,98 [M]+ (100), 286,97 [M+1]+ (3), 217,29 (1,6).

Наряду с целевым продуктом из реакционной смеси выделили бис-(п- цианофенил)кетон 7. Содержание кетона в реакционной смеси составляло

около 35 %. Спектр ЯМР 1H (δppm, J(Гц), CDCl3, TMS): 7,876 д (4H, C2'H, C6'H, C2''H, C6''H, J=8,7 Гц), 7,851 д (4H, C3'H, C5'H, C3''H, C5''H, J=8,7 Гц), ЯМР 13C

(δppm, мультиплетность, CDCl3, TMS): 193,410 с (С(1)), 139,728 c (С(1'), С(1'')),

132,450 c (С(3'), С(5'), С(3''), С(5'')), 130,230 c (С(2'), С(6'), С(2''), С(6'')), 117,648 (С(4'),

С(4'')), 116,559 c (2-CN). Масс-спектр (m/z): 232 [M]+ (34), 130 (100), 102 (56), 75 (18).

Результаты и их обсуждение. В настоящее время известны два основных подхода к синтезу летрозола 1 [3-7], которые представлены на рисунке 1.

CN

Рисунок 1 – Схема синтеза летрозола

В качестве модельного нами использован первый подход, как наиболее оптимальный в технологическом и экономическом отношении. Первая и вторая стадии синтеза осуществлены согласно известной методике с использованием 4-бромметилбензонитрила и п-фторбензонитрила в качестве исходных веществ [3]. При арилировании 2 п-фтробензонитрилом диметилформамид был заменен на диметилсульфоксид а основание трет-бутилат калия – на димсил-натрий. Отличительными признаками настоящего подхода является замена растворителя и основания. Такая замена представляет ряд преимуществ, а именно позволяет получать целевой продукт с чистотой не менее 95% без

778

сложных процедур на стадии выделения и очистки и исключает применение более токсичного диметилформамида.

Основным побочным продуктом третьей стадии синтеза является бис-(п- цианофенил)кетон 7 (до 35% в реакционной смеси). Такой продукт может быть результатом окисления летрозола диметилсульфоксидом в ходе реакции. Для проверки этого предположения был осуществлен контрольный эксперимент в аналогичных условиях в среде диметилформамида с использованием трет- бутилата калия в качестве основания. При проведении реакции в таких условиях среди продуктов также был обнаружен бис-(п-цианофенил)кетон, не упоминаемый в оригинальной работе [3], что позволяет исключить диметилсульфоксид из возможных окислителей.

Выводы.

1.Замена растворителя позволяет повысить технологичность синтеза. Заметно упрощается процесс обработки реакционной смеси: продукты реакции из диметилсульфоксида осаждаются водой (в случае использования диметилформамида растворитель необходимо упаривать).

2.При проведении реакции в описанных условиях повышается чистота целевого продукта. Выделяемый летрозол без предварительной перекристаллизации имеет чистоту не менее 95%.

Литературные источники

1.Здравоохранение в Республике Беларусь: Официальный статистический сборник за 2004 г. Мн.: ГУ РНМБ, 2005. – 316 с.

2.Biological basis of sequential and combination therapies for hormone-responsive breast cancer / Richard J. Pietras // The oncologist [Electronic resource]. – July 2006. Mode of access : http://theoncologist.alphamedpress.org/cgi/content/full/11/7/704. – Date of acess: 10.10.11

3.Regiospecific process for the preparation of 4-[1-(4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1- yl)methyl]benzonitrile : Pub. No.: WO 2004/076409 A2 // Pub. Date: 10.09.2004

4.Process for preparing letrozole : Pub. No.: US 2007/0100149 A1 // Pub. Date:

03.05.2007

5.Process for producing 4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzonitrile: Pub. No.: US 2005 0209294 A1 // Pub. Date: 22.09.2005

6.Process for the preparation of letrozole: Pub. No.: US 2007/066831 A1 // Pub. Date:

22.03.2007

7.Process for the preparation of letrozole: Pub. No.: WO 2007/054964 A2 // Pub. Date:

18.05.2007

8.Preparation of dimsyl sodium [Electronic resource] / A practical guide to structural analysis of carbohydrates. - R. Stenutz, 2009. Mode of access: http://www.stenutz.eu/sop/sop401.html. – Date of acess: 10.10.11

9.Letrozole, technical note [Electronic resource] / United States Drug Enforcement Administration. – DEA Resources, 2003 – Mode of access: http://www.justice.gov/dea/programs/forensicsci/microgram/journal071203/mj071203_pg6.html. – Date of access : 11.10.2011

S.V. Adamchik

SYNTHESIS 4-[CYANOPHENYL]-1-(1,2,4-TRIAZOL-1-

YL)METHYL]BENZONITRILE IN THE PRESENCE OF SODIUM

METHYLSULFINYLMETHYLIDE

779

Institute of bioorganic chemistry of National Academy of Sciences of Belarus, Minsk

Summary

One of the most common tumors of the female population is breast cancer. Nonsteroidal aromatase inhibitor letrozole (4-[cyanophenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile) is one of the most effective drugs for neoadjuvant therapy for breast cancer. We have improved the wellknown method of obtaining letrozole by changing solvent and base on the third stage of the synthesis. Thus, we have managed to improve manufacturability of the process and purity of the desired product.

780