patofiziologiya_sist_krovi_2010

Тромбоксан А2 (ТXA2) является метаболитом арахидоновой кислоты, образуется под влиянием ферментов циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы и индуцирует агрегацию тромбоцитов как непосредственно, так и в качестве синергиста аденозиндифосфата, тромбина и коллагена (рис. 67).

Аспирин в дозе 30 мг/сут блокирует циклооксигеназу-1 и образование тромбоксана А2 в тромбоцитах, оказывая антиагрегационный эффект. Также он блокирует на несколько часов образование простациклина в эндотелиальных клетках.

Рис. 67. Схематическое изображение образования в цитоплазме арахидоновой кислоты и ее липоксигеназный и циклооксигеназный метаболизм

•ФЛА2- фосфолипаза А2

•АА – арахидоновая кислота

•НРЕТЕ – гидроксиэйкозатетраеновая кислота

•5-LO – липоксигеназа

•СОХ – циклооксигеназа

•PGE2 – простогландин Е2

•PGF2α – простогландин F2α

•PGI2 – простациклин

•ΤΧΑ2 – тромбоксан А2

Наряду с агрегационным эффектом тромбоксан А2 оказывает выраженный сосудосуживающий эффект, что также способствует гемостазу.

В эндотелиоцитах из арахидоновой кислоты под влиянием

212

ферментов циклооксигеназы и простациклинсинтетазы образуется простациклин РgI2, который ингибирует агрегацию тромбоцитов и оказывает сосудорасширяющий эффект. Соотношение ТXА2, продуцируемого тромбоцитами, и простациклина, синтезируемого эндотелиоцитами, определяет гемостатическую реакцию в месте повреждения сосуда.

Наряду с циклооксигеназным путем метаболизма арахидоновой кислоты существует второй путь – липооксигеназный. С помощью фермента липоксигеназы, расположенного в цитозоле тромбоцитов, арахидоновая кислота превращается в 12гидроксиэйкозотетраеновую кислоту (12-ГЭТК или НРЕТЕ), которая стимулирует адгезию тромбоцитов. Если продукция тромбоксана подавлена, тромбоциты сохраняют способность синтезировать 12-ГЭТК и способность к адгезии. И наоборот, когда продукция 12-ГЭТК ингибирована и адгезия тромбоцитов нарушена, они могут синтезировать тромбоксан А2 и сохранять способность к агрегации.

Для нормального осуществления агрегации тромбоцитов необходимы также ионы Са++ и Мg++.

Таким образом, эндотелий сосудов и тромбоциты осуществляют так называемый первичный, или сосудистотромбоцитарный гемостаз. Он реализуется в течение нескольких минут. В месте повреждения сосуда развиваются вазоспазм, адгезия тромбоцитов, высвобождение из их гранул активных веществ и в конечном итоге – агрегация тромбоцитов и формирование тромбоцитарных тромбов.

Фаза высвобождения, во время которой происходит секреция содержимого сначала α-гранул, а затем плотных гранул, усиливает агрегацию, делая ее необратимой. Увеличивающаяся концентрация АДФ, тромбина, серотонина и других тромбоцитарных агрегантов вовлекает новые тромбоциты в образование первичного тромба.

Из поврежденных лейкоцитов и эндотелия выделяется фосфолипид, названный тромбоцит-активирующим фактором (ТАФ или PAF), который вызывает дальнейшую агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них PF-4 (4 тромбоцитарного фактора) и тромбоксана B2 (TXB2).

Необратимые изменения агрегации тромбоцитов наступают через 2-3 мин с момента повреждения сосудов (появление мно-

213

жественных псевдоподий, потеря тромбоцитарных гранул, образование на поверхности фибриновых волокон) – фаза «вязкого метаморфоза».

Образующийся белый тромб не является прочным и способен обеспечивать гемостаз в мелких сосудах с низким давлением.

С момента распада тромбоцитов и выхода тромбоцитарных факторов свертывания крови в окружающую среду начинается следующий этап тромбоза – плазматическая фаза (фаза коагуляции крови).

Тромбоцитарные факторы свертывания крови и фибринолиза

Тромбоцитарные факторы свертывания принято делить на эндогенные (образующиеся в самих тромбоцитах) и экзогенные (факторы плазмы, адсорбированные на поверхности тромбоцитов).

Эндогенные факторы тромбоцитов принято обозначать арабскими цифрами, в отличие от плазменных факторов, которые обозначаются римскими цифрами. Наиболее изучены 12 эндогенных тромбоцитарных факторов.

Фактор 1 тромбоцитов (ТФ-1) участвует в образовании протромбиназы и ускоряет образование тромбина из протромбина, подобно фактору V плазмы. Находится в неактивном состоянии. Для его перевода в активное состояние необходимы следы тромбина.

Фактор 2 тромбоцитов – акцелератор тромбина, фибри-

нопластический фактор – ускоряет превращение фибриногена в фибрин.

Фактор 3 тромбоцитов – тромбоцитарный тромбопластин, мембранный фосфолипидный фактор – представляет со-

бой липопротеид. Служит матрицей для взаимодействия плазменных факторов гемокоагуляции, образования их активных комплексов. По своим свойствам этот фактор идентичен кефалину и мембранному фактору эритроцитов – эритроцитину, эритрофосфатиду. Необходим для эндогенного образования протромбиназы, способствующей превращению протромбина в тромбин. Фактор 3 выделяется при агрегации тромбоцитов.

214

Фактор 4 тромбоцитов (ТФ-4) – антигепариновый – об-

ладает выраженной антигепариновой активностью. Освобождению фактора 4 из тромбоцитов способствует тромбин, а отчасти – и фактор Хагемана. Снижение количества тромбоцитов повышает чувствительность крови к гепарину.

Фактор 5 тромбоцитов – свертываемый – по своим свой-

ствам сходен с фибриногеном плазмы. Интенсивно выделяется из тромбоцитов под влиянием тромбина. Фактор 5 тромбоцитов принимает участие в агрегации тромбоцитов и тем самым способствует созданию прочного тромба.

Фактор 6 тромбоцитов – антифибринолитический. За-

держивает фибринолиз.

Фактор 7 тромбоцитов – антитромбопластический. Пре-

пятствует образованию активной протромбиназы, а также замедляет перевод протромбина в тромбин. В присутствии гепарина его антикоагулянтное действие усиливается.

Фактор 8 тромбоцитов – ретрактозим. Представляет со-

бой сократительный белок тромбоцитов – тромбостенин, напоминающий актомиозин мышечных волокон. При сокращении тромбостенина происходит ретракция кровяного сгустка. При этом тромбоциты подтягиваются друг к другу, что в свою очередь приводит к сближению нитей фибрина. Сгусток обезвоживается, становится более компактным.

Фактор 9 тромбоцитов – серотонин, или сосудосуживаю-

щий фактор. Тромбоциты обогащаются серотонином при прохождении через сосуды желудочно-кишечного тракта и печени. Серотонин выделяется из тромбоцитов во время их агрегации, вызванной АДФ, адреналином, коллагеном. Серотонин обладает многими свойствами: усиливает сокращение сосудов и ретракцию кровяного сгустка, изменяет артериальное давление, является антагонистом гепарина; при тромбоцитопении способен нормализовать ретракцию кровяного сгустка и в присутствии тромбина ускорять переход фибриногена в фибрин.

Фактор 10 тромбоцитов – пластиночный кофактор, котромбопластин, или активатор тромбопластина. Его аналог со-

держится в змеином яде. Котромбопластин способен ускорять переход протромбина в тромбин не только в сочетании со змеиным ядом, но также в присутствии тромбопластина легочной

215

ткани, фактора V плазмы и Ca2+. Роль котромбопластина в процессе свертывания крови в условиях нормы не ясна.

Фактор 11 тромбоцитов – фибринстабилизирующий фактор – вещество, аналогичное фактору XIII плазмы. Участвует в стабилизации фибрина (превращении растворимого фибрина в нерастворимый).

Фактор 12 тромбоцитов – АДФ (аденозиндифосфат) –

фактор агрегации тромбоцитов. При выходе на поверхность тромбоцитов АДФ способствует их склеиванию между собой. Кроме того, АДФ усиливает адгезию тромбоцитов к поврежденной стенке сосуда.

Также в белковых гранулах тромбоцитов содержатся:

β-тромбоглобулин – ингибирует синтез простациклина эндотелием, способствуя образованию тромба;

тромбоцитарный фибронектин – укрепляет тромб на поврежденной поверхности;

тромбоцитарный фактор роста (PDGF) – стимулятор проли-

ферации фибробластов и гладкомышечных клеток, способствующий репарации поврежденного сосуда;

ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) – связывается с тканевым активатором плазминогена (tPA), создавая локальный антифибринолитический потенциал; фактор фон Виллебранда – после выхода в плазму образуется

мультимерный комплекс, который способствует адгезии тромбоцитов;

Коагуляционный (плазменный, биохимический) гемостаз

Плазматическая фаза (биохимический гемостаз) осуществляется при непосредственном участии системы свертывания крови.

Одновременно с тромбоцитарными активируются плазменные факторы свертывания крови. Процесс свертывания крови представляет собой цепь последовательных реакций, в результате которых образуется красный тромб, основу которого составляет фибрин.

В свертывании крови участвуют 12 плазменных факторов (прокоагулянтов), а также прекалликреин (фактор Флетчера) и

216

высокомолекулярный кининоген (фактор Фитцджеральда). Образование большинства прокоагулянтов происходит в печени, за исключением III фактора свертывающей системы – в тканях, IV (Са2+), XIII – в тромбоцитах, VIII – в эндотелии сосудов (табл.

19).

Наиболее важные факторы II, VII,IX и X образуются в печени при участии фермента γ-карбоксилазы, зависимой от витамина К. Витамин К зависимыми также являюся два антикоагулянтных протеина – протеин S и протеин С.

В процессе свертывания крови выделяют 4 фазы (рис. 68):

I фаза – протромбиназообразование (контактно-калликреин- кинин-каскадная активация);

II фаза – тромбинообразование;

III фаза – фибринообразование;

IV фаза – посткоагуляционная (ретракция и фибринолиз).

Продолжительность первых трех фаз свертывания крови составляет 5-7 минут, вместе с IV фазой процесс свертывания крови длится 60-120 минут.

Первая фаза направлена на образование активного протромбиназного комплекса, которое происходит по двум путям: внешнему (тканевому) и внутреннему (плазменному).

Внутренний (плазменный) путь активации свертывания крови

Этот путь активации свертывания крови получил такое название потому, что все его компоненты находятся в циркулирующей крови (рис. 68). In vivo этот путь реализуется совместно с внешним. Внутренний путь активации свертывания крови включает факторы XII, ХI, IX, VIII, кофакторы – высокомолекулярный кининоген и прекалликреин.

Внутренний путь свертывания крови начинается с адсорбции факторов свертывания XII, XI, IX, высокомолекулярного кининогена, прекалликреина на отрицательно заряженных поверхностях, таких как коллаген, базальная мембрана поврежденного сосуда.

Связывание фактора XII с отрицательно заряженной поверхностью вызывает конформационные изменения его молекулы и активирует его. Активации фактора XII способствуют также

217

высокомолекулярный кининоген и калликреин, образующийся из прекалликреина.

Таблица 17. Плазменные факторы свертывания крови

218

Рис. 68. Схема свертывания крови

219

Калликреин-кининовая система включает:

прекалликреин (фактор Флетчера); калликреин (активная форма прекалликреина); кининоген (фактор Фитцджеральда); кинины.

Калликреин участвует в активации фактора XII, кининовой системы, фибринолитической системы и системы комплемента.

Активный фактор ХIIа превращает фактор IX в IХа, который, в свою очередь, активирует фактор VIII путем отщепления от последнего фактора фон Виллебранда. В последующем факторы VIIIa, IХа, ионы Са++ и фосфолипиды мембраны тромбоцитов формируют комплекс – «геназу», активирующий фактор X.

Кинины являются полипептидами с низкой молекулярной массой. Они являются медиаторами воспалительных реакций, увеличивают сосудистую проницаемость, вызывают вазодилатацию, артериальную гипотензию и сокращение гладкой мускулатуры.

Внешний (тканевый) путь активации свертывания крови

In vivo этот путь активации свертывания крови является основным. Главными компонентами этого пути являются тканевой

тромбопластин (тканевой фактор), активный фактор VIIа и ионы Са++.

Тканевой тромбопластин представляет собой богатые фосфолипидами мембранные липопротеины клеток тканей и поступает в кровь только при их повреждении, в том числе при повреждении эндотелия. Под влиянием тканевого тромбопластина происходит превращение неактивного фактора VII в активный фактор VIIа. Образованный комплекс (тканевой тромбопластин + VIIa + ионы Са++) напрямую и через IX активирует фактор X.

Врезультате активации X фактора совместно с фактором Va

иСа2+ образуется обладающий ферментативной активностью

протромбиназный комплекс (фактор Ха + фактор Vа + ионы Са++

+ 3ТФ).

220