patofiziologiya_sist_krovi_2010

фия. Клиническое значение. Основные показатели и характер их изменений при тромбофилических нарушениях системы гемостаза.

7.Эмболия. Виды экзогенных и эндогенных эмболий. Ретроградная и парадоксальная эмболии.

8.Тромбоэмболия. Источники тромбоэмболов сосудов большого круга кровообращения и бассейна легочной артерии.

СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА

Система гемостаза – это совокупность функциональноморфологических и биохимических механизмов, поддерживающих кровь внутри сосуда в жидком состоянии и обеспечивающих остановку кровотечения при повреждении сосуда (Иванов Е.П., 1983 в модиф.).

В осуществлении гемостаза принимают участие: сосудистая стенка;

форменные элементы крови, в первую очередь тромбо-

циты;

свертывающая система крови (коагулянты); противосвертывающая система крови (антикоагулянты

и факторы фибринолиза).

Рис. 60. Функциональные элементы системы свертывания крови

201

высоким содержанием гепарина и фиксацией комплекса гепарин-антитромбин на поверхности эндотелиальных клеток (антитромбин-III – ингибитор активированных факторов свертывания крови);

– синтезом:

оксида азота (вазодилататор и антиагрегант);

PgI2 – простациклина (мощный ингибитор агрегации тромбоцитов и вазодилататор);

гликопротеина тромбомодулина – активатора протеинов С и S;

тканевого активатора плазминогена (t-PA) – стимулятор фибринолиза;

ангиокиназы – активатор плазминогена; урокиназы с тромболитической активностью;

протеина S (ингибитор комплексов IXa-VIIIa и Xa-Va, а также стимулятор протеина С);

Под влиянием различных патологических факторов (экзо- и эндотоксины, атеросклеротический процесс, иммунные комплексы, медиаторы воспаления, протеолитические ферменты и др.) происходит повреждение эндотелия сосудов, что ведет к снижению его антикоагулянтных и усилению прокоагулянтных свойств.

В поврежденном эндотелии обнажается субэндотелиальный коллаген, в контакте с которым активируются тромбоциты и система свертывания крови.

Прокоагулянтная активность эндотелия обеспечивается

- продукцией:

фактора Виллебранда; тромбоксана А2;

цитокинов (фактор некроза опухолей и интерлей-

кин-1);

факторов свертывания крови (V, XI, фибриноген); ингибиторов активатора плазминогена; эндотелина-1 (вазоконстриктор и агрегант); ангиотензина-II;

- активацией фактора XII.

203

В ответ на повреждение тканей под влиянием активных веществ, вырабатываемых сосудистой стенкой и тромбоцитами (серотонин, тромбоксан А2, эндотелины), микрососуды спазмируются, что приводит к временному запустеванию капилляров и венул и кровотечение из них в первые 20-30 с приостанавливается.

Обнажение субэндотелиального слоя, состоящего из базальной мембраны, коллагена, эластиновых волокон, протеогликанов, неколлагеновых гликопротеинов (фибронектина, фактора фон Виллебранда, тканевого тромбопластина), при повреждении эндотелия способствует уменьшению антиадгезивных свойств эндотелия, прилипанию к сосудистой стенке тромбоцитов, их активации, секретированию содержимого гранул, агрегации, образованию тромбоцитарного тромба и активации системы свертывания крови (рис. 62). Важнейший индуктор агрегации тромбоцитов – аденозиндифосфат (АДФ), простагландин – тромбоксан А2 и другие биологические вещества.

Рефлекторное сокращение гладкомышечных клеток поддерживается биологически активными веществами, высвобождающимися из тромбоцитов и эндотелиальных клеток (PgF2α, эндотелины и др.).

Роль тромбоцитов в гемостазе

Тромбоциты (кровяные пластинки) – безъядерные форменные элементы (d 2–4 мкм) с продолжительностью жизни до 7–10 дней (рис. 62).

Рис. 62. Тромбоциты в электронном микроскопе

204

Содержание тромбоцитов в периферической крови составляет (180–320) × 109/л – при ручном подсчете в мазках крови и (150–450) × 109/л – при подсчете с помощью автоматических анализаторов.

Тромбоциты играют ключевую роль в сосудистотромбоцитарном гемостазе.

Материнскими клетками тромбоцитов являются находящиеся в костном мозге мегакариобласты. Это большие клетки (диаметром 20-25 мкм) с очень большим ядром. Ядро мегакариобласта округлое, занимает большую часть клетки, хроматин имеет нежную структуру, содержит 1-3 нуклеолы. Цитоплазма окружает ядро узким ободком, базофильная, беззернистая. Мегакариобласты постепенно теряют способность к делению, но продолжают репликацию ДНК (эндомитоз). Следующие стадии созревания – промегакариоцит, мегакариоцит, тромбоцит.

Мегакариоцит – клетка гигантских размеров, диаметр 30120 мкм. Ядро – причудливой формы, структура хроматина плотная, многодольчатая, с обилием складок, вырезов, резких углублений. Цитоплазма – голубая, серая, сиренево-розовая.

По мере созревания мегакариоцита в цитоплазме появляются гранулы и цитоплазма разделяется демаркационными перегородками на полоски, напоминающие четки из отдельных тромбоцитов, из которых образуются выпячивания цитоплазмы мегакариоцитов (псевдоподии), которые проходят через миграционные поры эндотелия костномозговых синусов в циркуляцию, где распадаются на тромбоциты (рис. 63). Каждый мегакариоцит способен продуцировать около 1000-2000 тромбоцитов.

Рис. 63. Зрелый мегакариоцит без отшнуровки тромбоцитов (а); мегакариоцит с отшнуровкой тромбоцитов (б)

205

Основным и универсальным фактором, стимулирующим образование мегакариоцитов и тромбоцитов, является тромбоцитопоэтин (тромбопоэтин). Важную роль в регуляции тромбоцитопоэза играют также цитокины КL (фактор стволовых клеток); интерлейкины-3, -6, -11; гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CFF).

Тромбоцитопоэтин (тромбопоэтин) – специфический цитокин, регулирующий тромбоцитопоэз, идентифицирован в 1994 г., представляет собой полипептид, состоящий из 353 аминокислот с молекулярной массой 36 килодальтон. Ген, кодирующий синтез тромбопоэтина, располагается на хромоcоме 3q. Тромбопоэтин образуется в печени, однако небольшие количества тромбопоэтина обнаруживаются в почках, мозге и яичниках. Тромбопоэтин в организме не депонируется, а сразу высвобождается и поступает в кровоток после синтеза.

Тромбоцит окружен двухслойной фосфолипидной мембраной, в которую встроены рецепторные гликопротеины, взаимодействующие со стимуляторами адгезии (фактором Виллебранда и коллагеном) и агрегации этих клеток (АДФ, адреналином), рис.

64.

Рис. 64. Структура тромбоцита, основные компоненты

206

К мембранам тромбоцитов прилегает аморфный белковый слой (10-50 нм), получивший название «плазматической атмосферы» или «гликокаликса», имеющий высокое содержание некоторых белков, в том числе факторов свертывания крови.

Из внутренних органелл тромбоцитов наиболее важны:

1.Система микротрубочек, содержащая сходный с актомиозином сократительный белок.

2.Гранулярный аппарат:

a)безбелковые плотные -гранулы высокой плотности, содержащие АТФ, АДФ, серотонин, катехоламины, кальций, магний;

b)белковые -гранулы, содержащие -тромбоглобулин, фибронектин, антигепариновый фактор (4 тромбоцитарный фактор), тромбоцитарный фактор роста, тромбоспондин, фактор Виллебранда, фибриноген, факторы свертывания V, VIII, XIII.

При активации тромбоцитов содержимое гранул выходит из клетки (реакция высвобождения) и играет важную роль в процессе образования первичной гемостатической пробки (первичный гемостаз).

В гемостазе тромбоциты осуществляют следующие функ-

ции:

ангиотрофическая – обеспечение жизнеспособности эндотелиальных клеток и поддержание нормальной структуры и функции стенок сосудов микроциркуляторного русла;

ангиоспастическая – поддержание спазма поврежденных сосудов через секрецию серотонина, катехоламинов, β- тромбомодулина;

адгезивно-агрегационная – участие в первичном гемостазе путем образования тромбоцитарной пробки или белого тромба;

коагуляционная – участие в процессе свертывания крови и в регуляции фибринолиза (12 тромбоцитарных факторов (ТФ), среди которых одним из наиболее активных является 3ТФ); репаративная – ростовые факторы тромбоцитов стимулируют размножение и миграцию гладкомышечных клеток и эн-

дотелиоцитов, что активирует процессы репарации в месте повреждения сосуда. Это обусловливает их участие в патогенезе

207

атеросклероза, ишемической болезни сердца, реакции отторжения трансплантата, развитии опухолевых метастазов.

В механизмах тромбообразования выделяют две фазы:

1-я – сосудисто-клеточная (фаза адгезии и агрегации тромбоцитов или образование первичного тромба) (рис.66) и 2-я – плазматическая (фаза коагуляции) (рис. 68).

Образование первичного (белого) тромба связано с процессами адгезии, агрегации и секреции тромбоцитами биологически активных веществ.

Адгезия тромбоцитов. В нормальных условиях в неповрежденных сосудах тромбоциты не адгезируют (не прилипают) к эндотелию. В определенной мере это обусловлено продукцией эндотелием 13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты (13-ГОДК), простагландина I2 (PgI2), которая угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов, а также продукцию тромбоксана.

При повреждении сосуда нарушается целостность эндотелия, обнажается субэндотелий и тромбоциты прилипают к нему за несколько секунд. Адгезивная реакция тромбоцитов опосредуется взаимодействием их соответствующих гликопротеиновых рецепторов с лигандами (коллагеном, фибронектином, тромбоспондином, витронектином, ламинином, тканевым фактором, которые становятся доступными для тромбоцитов при повреждении сосуда), а также с фактором фон Виллебранда.

Выраженность тромбоцитарных реакций зависит от тяжести и глубины повреждения сосудистой стенки. При небольшой степени повреждения сосуда, когда имеется только десквамация эндотелия с обнажением базальной мембраны, тромбоциты прилипают к базальной мембране, распластываются на ней, но при этом не выделяют веществ, стимулирующих агрегацию. При более значительном повреждении сосуда (например, при разрыве атеросклеротической бляшки) происходит обнажение более глубоких сосудистых структур. При этом тромбоциты не только прилипают к поврежденной поверхности, но и выделяют факторы, способствующие агрегации тромбоцитов и активации плазменных факторов свертывания.

Главным кофактором адгезии тромбоцитов к различным видам коллагена и к субэндотелию является фактор фон Виллеб-

208

ранда – мультимерный гликопротеин, входящий в состав комплекса антигемофильного фактора VIII плазмы. Фактор фон Виллебранда является связующим звеном между специфическими гликопротеиновыми тромбоцитарными рецепторами GPIа/IIa, GPIb/IХ-V b GPVI и тканями субэндотелия (рис.65).

Рис. 65. Ориентация гликопротеинов Iвα, Iвβ, IIвα IIвβ и IIIа на мембране тромбоцита

209

При взаимодействии GPIb/IХ-рецепторов и фактора Виллебранда происходит активация GPIIb/IIIa-рецепторов, которые связываются с циркулирующим в крови фибриногеном. Под влиянием GPIIb/IIIa-рецепторов между тромбоцитами формируются фибриновые мостики и происходит локальное скопление тромбоцитов. Этот процесс называется когезией (сohesion) или сцеплением тромбоцитов.

GPIIb/IIIa-рецепторы тромбоцитов связываются также с циркулирующими в плазме адгезивными молекулами, включающими фактор Виллебранда, фибронектин, витронектин, тромбоспондин. В результате указанных процессов – адгезии и когезии – в месте поврежденного эпителиального покрова сосудистой стенки на субэндотелии образуется монослой тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов. В результате адгезии происходит активация тромбоцитов и выход содержимого их гранул в плазму (рис. 66). Под влиянием биологически активных веществ тромбоцитов, а также адреналина, тромбина, коллагена происходит агрегация тромбоцитов.

Агрегации тромбоцитов предшествует изменение их формы, обусловленное изменением микротубулярной системы и сокращением микрофиламентов внутри тромбоцитов, в результате чего образуются псевдоподии.

Наиболее важную роль в агрегации тромбоцитов играют аденозиндифосфат (АДФ), тромбин и тромбоксан А2.

Под влиянием АДФ происходит конформация рецепторов GPIIb/IIIa на поверхности тромбоцитов с последующим связыванием фибриногена.

Тромбин стимулирует выделение аденозиндифосфата, который вызывает необратимую агрегацию тромбоцитов, активирует фосфолипазу тромбоцитарных мембран, инициируя, таким образом, синтез тромбоксана А2 и может индуцировать агрегацию тромбоцитов непосредственно. Взаимодействие тромбина с рецепторами тромбоцитов активирует внутриклеточную фосфолипазу С – фермент, гидролизирующий мембранный фосфолипид фосфотидилинозитол 4,5-бифосфат с образованием двух внутренних эфекторных молекул, 1,2-диацилглицерола и 1,4,5- инозитолтрифосфата (IP3). Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, которая фосфорилирует протеин pleckstrin. В результа-

210