Клиническое применение линезолида

Основными показаниями для клинического применения линезолида являются инфекции, вызываемые полирезистентными грамположительными микроорганизмами. Клиническая эффективность линезолида при этих инфекциях была подробно изучена в ходе II и III фаз клинических испытаний [41-44, 56]. Препарат не уступал по клинической и бактериологической эффективности ванкомицину при лечении инфекций различной локализации (кожа и мягкие ткани, мочевыводящие пути, дыхательные пути), вызванных метициллинрезистентными стафилококками, и проявлял клиническую эффективность в отношении ванкомицинрезистентных энтерококков. В исследование не включали инфекции ЦНС, остеомиелиты, все эндокардиты при энтерококковых инфекциях и левосторонние эндокардиты при стафилококковых инфекциях.

Ряд клинических испытаний был посвящен проблеме оценки эффективности линезолида в сравнении с оксациллином при осложненных и неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, в том числе при послеоперационных инфекционных осложнениях. При перечисленных нозологических формах грамположительные микроорганизмы являются ведущими возбудителями [45-47]. По протоколу исследований терапию начинали с внутривенного введения препаратов, а при достижении клинического эффекта предусматривался переход на прием внутрь. При наличии смешанной микрофлоры (грамположительной и грамотрицательной) допускалось применение азтреонама. Клиническая и бактериологическая эффективность сравниваемых режимов лечения статистически не различалась и превышала 80%. При относительно легком течении инфекций кожи и мягких тканей сравнивали эффективность линезолида при приеме внутрь с эффективностью перорального приема флуклоксациллина или кларитромицина. Сравниваемые режимы терапии были высоко эффективными, достоверных различий между ними выявлено не было.

Второй большой группой инфекций, при которых оценивали эффективность линезолида, были пневмонии. При внебольничной пневмонии эффективность препарата оценивали в сравнении с цефалоспоринами [48-51]. У амбулаторных пациентов сравнивали линезолид при приеме внутрь с цефподоксимом. У госпитализированных пациентов предусматривалась возможность ступенчатой терапии (переход с цефтриаксона внутривенно на цефподоксим внутрь). Клиническая и бактериологическая эффективность сравниваемых режимов была сопоставима и находилась на уровне 90%. В то же время было отмечено, что при пневмококковой пневмонии, осложненной бактериемией, клиническая эффективность линезолида была выше, чем у цефалоспоринов.

При госпитальной пневмонии линезолид сравнивали с ванкомицином [52, 53]. Учитывая высокую частоту грамотрицательной или смешанной этиологии госпитальных пневмоний, для стартовой эмпирической терапии использовали комбинации сравниваемых препаратов с азтреонамом. При микробиологическом подтверждении грамположительной этиологии пневмонии азтреонам исключали из схемы терапии. По клиническим и бактериологическим показателям эффективность сравниваемых схем была сопоставима и составила приблизительно 70%.

В большинстве многоцентровых клинических испытаниях линезолида принимали участие и лечебные учреждения России. Так, при сравнении эффективности линезолида и ванкомицина при госпитальной пневмонии из 396 пациентов, включенных в исследование, 69 проходили лечение в стационарах Москвы. Результаты полученные в этих учреждениях, суммированы в работе [54].

На основании результатов доклинического и клинического изучения линезолида были сформулированы следующие показания для применения этого препарата.

• Инфекции, вызванные ванкомицинустойчивыми энтерококками, включая случаи, сопровождающиеся бактериемией.

• Нозокомиальные пневмонии, вызванные метициллинчувствительными и метициллинрезистентными штаммами Staphylococcus aureus. При доказанной или вероятной смешанной инфекции (грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы) необходима комбинированная терапия.

• Осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные S. aureus (метициллинчувствительными и устойчивыми штаммами), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae.

• Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae, в том числе осложненная бактериемией.

Вполне очевидно, что для детализации и возможного расширения показаний для применения линезолида потребуется некоторое время. Уже идет накопление данных, обосновывающих применение линезолида при остеомиелите [57], катетер-ассоциированных инфекциях и эндокардите, вызванных грамположительными, в том числе и множественно-устойчивыми микроорганизмами.

Переносимость

Линезолид относится к хорошо переносимым препаратам. Основными нежелательными эффектами, зарегистрированными в ходе II и III фаз клинических испытаний, были нарушения функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея), головная боль, боль в месте инъекции [40]. Из лабораторных изменений в 2,4% случаев отмечали тромбоцитопению, на фоне использования препаратов сравнения частота таких нарушений составила 1,4%. Реже наблюдается незначительная анемия и нейтропения. В целом миелосупрессия на фоне лечения линезолидом выражена в незначительной степени и носит преходящий характер [55].

Нерешенные проблемы антибактериальной терапии

В целом на сегодняшний день благодаря доступности линезолида, а также перспективам внедрения в практику даптомицина и оритаванцина, многие проблемы лечения инфекций, вызванных множественноустойчивыми грамположительными микроорганизмами, достаточно успешно решаются.

Однако возникли реальные проблемы в терапии инфекций, вызываемых грамотрицательными микроорганизмами. Наибольшие трудности связаны с лечением инфекций, вызываемых неферментирующими микроорганизмами, и в первую очередь - Pseudomonas aeruginosa. Для этого микроорганизма характерно наличие разнообразных механизмов резистентности, затрагивающих антибактериальные препараты всех известных групп. В клинической практике нередки случаи выделения «панрезистентных» штаммов, устойчивых ко всем антибактериальным препаратам, используемым в клинической практике. В подобных ситуациях иногда сохраняет активность старый и хорошо известный антибиотик полимиксин, недостатком которого является относительно высокая токсичность. Штаммы, устойчивые ко всем известным антибактериальным препаратам, встречаются также среди Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia, Burkcholderia cepacia.

Важнейшим механизмом, опосредующим множественную устойчивость P. aeruginosa, является гиперэкспрессия механизмов активного выведения (эффлюксных помп) антибактериальных препаратов из внутренней среды бактериальных клеток. Экспериментальные разработки ингибиторов эффлюксных помп открывают перспективу создания комбинированных препаратов, однако результаты таких работ еще далеки от внедрения в практику.

Достижения современной геномики открывают возможности для целенаправленного поиска в микробной клетке мишеней действия для принципиально новых антибактериальных препаратов. К перспективным направлениям следует отнести разработку соединений, подавляющих экспрессию у микроорганизмов факторов вирулентности и регуляторных систем, обеспечивающих синхронизацию основных физиологических процессов. Однако практическая реализация этих подходов также потребует определенного времени.

В заключение следует отметить, что реально существующие в антибактериальной терапии проблемы ни в коем случае не дискредитируют саму ее идею целенаправленного воздействия на этиологический агент инфекции. В то же время вполне реально, что на смену или в дополнение к традиционным антибиотикам и химио препаратам придут принципиально новые средства.