Спектр антибактериальной активности

К наиболее важным с практической точки зрения характеристикам линезолида относится его активность в отношении полирезистентных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. и Enterococcus spp. [18 - 29]. Значения МПК линезолида в отношении S. aureus колеблется в пределах 2,0-4,0 мкг/мл (МПК₉₀ = 4,0 мкг/мл), коагулазонегативные стафилококки несколько более чувствительны (МПК₉₀ = 2,8 мкг/мл). Препарат проявляет одинаковый уровень активности как в отношении чувствительных штаммов, так и в отношении устойчивых к оксациллину, аминогликозидам, фторхинолонам, макролидам и гликопептидам. Значения МПК₉₀ в отношении различных видов энтерококков (независимо от наличия устойчивости к препаратам различных классов) составляет 4,0 мкг/мл. Несколько большую активность линезолид проявляет в отношении Streptococcus pneumoniae (МПК₉₀ = 1,6 мкг/мл). В ходе доклинических и последующих испытаний изучены по несколько тысяч штаммов перечисленных видов микроорганизмов. Из других грамположительных микроорганизмов чувствительность к линезолиду (МПК₉₀ < 2,0 мкг/мл) проявляют Bacillus spp., Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis и Rhodococcus spp. Некоторую чувствительность проявляют также отдельные виды микоплазм.

Определенный уровень чувствительности к линезолиду проявляют и некоторые грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella spp. Bordetella pertussis и B. parapertussis, Neisseria gonorrhoeae. МПК линезолида в отношении перечисленных микроорганизмов колеблется в пределах 4,0-16,0 мкг/мл и выше. Представители семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp. к линезолиду устойчивы. Активность линезолида в отношении Chlamydia и Coxiella burnetii изучена недостаточно.

Значительный интерес представляет высокая активность линезолида в отношении большинства анаэробов. В отношении грамположительных анаэробов (Clostridium perfringens, C. difficile, Peptostreptococcus spp.) МПК препарата составляет от 0,25 до 4,0 мкг/мл. Bacteroides fragilis несколько менее чувствительны (МПК 2,0-4,0 мкг/мл).

Клиническое значение активности линезолида в отношении грамотрицательных бактерий и анаэробов в настоящее время не определено.

Характер антибактериального действия in vitro и in vivo, фармакокинетика и фармакодинамика

В отношении Staphylococcus spp. и Enterococcus spp. in vitro линезолид проявляет лишь бактериостатическое действие, бактерицидный эффект отмечается при воздействии препарата на стрептококки, прежде всего на Streptococcus pneumoniae [18]. В то же время при ряде экспериментальных инфекций in vivo линезолид проявлял выраженный бактерицидный эффект. При этом особый интерес представлял бактерицидный эффект линезолида при наиболее жестких моделях экспериментальных инфекций. Так, препарат продемонстрировал бактерицидный эффект при генерализованной энтерококковой инфекции, вызванной ванкомицинустойчивым штаммом, у мышей на фоне нейтропении [30], такой же эффект наблюдали при экспериментальном эндокардите у кроликов [31]. Важно отметить, что при перечисленных экспериментальных инфекциях, в отличие от большинства других удается в значительной степени исключить эффект собственных противоинфекционных факторов «хозяина».

В качестве одной из вероятных причин наличия у линезолида бактерицидной активности in vivo рассматривают способность препарата ингибировать продукцию микроорганизмами факторов вирулентности. Показано, что под действием препарата, даже в субингибирующих концентрациях, происходит резкое снижение продукции стафилококками таких важных факторов вирулентности, как гемолизины и коагулаза [32]. Обнаружена также ингибиция продукции факторов вирулентности (пирогенного экзотоксина, стрептолизина-О и ДНК-зы) стрептококками [33]. Определенное клиническое значение может также иметь постантибиотический эффект, проявляемый линезолидом in vitro и in vivo в отношении грамположительных микроорганизмов.

Линезолид доступен в лекарственных формах для внутривенных инфузий (раствор) и для приема внутрь (таблетки или гранулы для приготовления суспензии). Фармакокинетика линезолида подробно изучена компанией-разработчиком и в ряде других исследований [34, 37, 39]. При приеме внутрь линезолид легко всасывается, его биодо ступность составляет 100%. Прием пищи замедляет всасывание препарата, однако биодоступность при этом не изменяется. Максимальные концентрации, достижимые в сыворотке крови, практически одинаковы при приеме внутрь и при внутривенном введении, при стандартной разовой дозе 600,0 мг они достигают 12,0-13,0 мкг/мл. Период полувыведения препарата составляет 4,5-5,5 ч. При введении препарата каждые 12 ч его минимальная концентрация в сыворотке крови в конце интервала дозирования колеблется от 3,0 до 6,0 мкг/мл, что превышает МПК в отношении большинства значимых микроорганизмов. Объем распределения линезолида составляет 40-50 л, связывание с белками плазмы - 31%. Важным параметром является способность линезолида проникать в жидкость, выстилающую альвеолы, где концентрация препарата превышает сывороточную. До 80-85% препарата выделяется с мочой в неизмененом виде, незначительная часть - с фекалиями. Возраст пациентов, состояние функции печени и почек не оказывают значимого влияния на фармакокинетику линезолида.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что параметром, определяющим способность линезолида элиминировать возбудителя из очага инфекции, является время, в течение которого концентрация препарата в сыворотке крови превосходит его МПК в отношении возбудителя. При экспериментальных пневмококковых и стафилококковых инфекциях бактериостатический эффект удается получить при величине этого параметра 40-50% от интервала дозирования, при эндокардите кроликов - при 75-100% [35, 36, 38]. Данные фармакокинетики линезолида у человека свидетельствуют, что концентрация линезолида превосходит МПК в отношении основных патогенов (Staphylococcus spp., Enterococcus spp.) в течение всего интервала между дозами. Таким образом, экспериментальные данные обосновывают высокую клиническую эффективность линезолида.