7. 2. Мегалобластные анемии.

Мегалобластные анемии - большая группа наследственных и приобретенных анемий, связанных с нарушением синтеза ДНК и РНК. Одним из основных признаков данной группы анемий является наличие мегалобластического эритропоэза в костном мозге: эритроидные клетки имеют больший, чем в норме, размер, нежную структуру ядерного хроматина и диссоциацию созревания ядра и цитоплазмы. В периферической крови выявляются макроциты и мегалоциты. Макроцитоз может наблюдаться как при нормобластическом, так и при мегалобластическом типах кроветворения.

Макроцитоз при нормобластическом типе кроветворения наблюдается при алкоголизме, гипотиреозе, болезнях печени, апластической анемии, миелодиспластическом синдроме, приеме некоторых лекарственных препаратов (сарколизин, хлорбутин, азатиоприн, антидепрессанты, противосудорожные средства).

Макроцитоз при мегалобластическом типе кроветворения закономерно наблюдается при анемии, обусловленной дефицитом витамина В₁₂ (пернициозная анемия) или фолиевой кислоты, а также может встречаться при синдроме Леша-Найхана, длительном лечении некоторыми лекарственными средствами (цитарабин, 5-фторурацил, метотрексат).

7.2.1.В12- дефицитная анемия.

Ранее эта анемия называлась пернициозной или злокачественной, поскольку эффективные методы лечения отсутствовали, и заболевание неизбежно приводило к летальному исходу. После того, как было установлено, что причиной заболевания является дефицит витамина В₁₂ , заболевание получило современное название.

Этиология.

Причины дефицита витамина В₁₂ :

I.Нарушение всасывания.

1.Неадекватная выработка внутреннего фактора при В₁₂-дефицитной анемии, после гастрэктомии, при врожденном отсутствии или дефекте внутреннего фактора.

После удаления 2/3 желудка примерно у 50% пациентов развивается анемия. В большинстве случаев это железодефицитная анемия, обусловленная снижением всасывания пищевого железа, однако у 5% больных наблюдается В₁₂-дефицитная анемия. При этом дефицит витамина В₁₂ развивается не раньше, чем через 2-4 года, иногда через 15 лет и позже, так как в организме имеется достаточно большой запас витамина В₁₂ (2-3 мг).

2. Заболевания подвздошной кишки (спру, региональный энтерит, резекция подвздошной кишки, дивертикулез, болезнь Крона, новообразования), которая является основным местом всасывания витамина В₁₂.

3. Синдром малабсорбции.

II.Конкурентное поглощение витамина В₁₂ при инвазии широким лентецом (дифиллоботриоз), дисбактериозе, который может развиваться при синдроме “слепой петли”, стриктурах тонкой кишки, дивертикулите.

В норме содержимое тонкой кишки стерильно (микроорганизмы находятся в ней транзиторно, попадая с пищей или в результате рефлюкса через илеоцекальный клапан). При анатомических аномалиях тонкой кишки формируется постоянная бактериальная флора, состоящая из кишечных микроорганизмов (аэробных и анаэробных), поглощающих витамин В₁₂.

III.Прием некоторых медикаментов (неомицин, колхицин, аминосалициловая кислота).

IV.Неадекватное поступление с пищей.

Эта причина редко приводит к развитию В₁₂-дефицитной анемии, поскольку запас витамина В₁₂ в организме составляет 2-3 мг, а ежедневная потребность - 0,002 мг. Содержание витамина В₁₂ в продуктах животного происхождения в 15 раз больше потребности в нем, поэтому основной причиной развития В₁₂ - дефицитной анемии алиментарного генеза является вегетарианство.

V.Нарушение синтеза и структуры транскобаламинов (чаще всего транскобаламина II).

Патогенез.

Витамин В₁₂ синтезируется микроорганизмами, не содержащимися в организме человека, и поступает с только пищей (в основном с продуктами животного происхождения). Молекула витамина В₁₂ состоит из атома кобальта, окруженного кольцом из нуклеотидных участков. Кулинарная обработка пищи не разрушает витамин В₁₂. При переваривании пищи в желудке витамин В₁₂ высвобождается из белкового комплекса и соединяется с внутренним фактором Кастла. Фактор Кастла - гликопротеин (молекулярный вес 45 килодальтон), который вырабатывается париетальными клетками фундального отдела желудка. Для нормального всасывания 1 мкг витамина В₁₂ необходимо около около 1% его суточной секреции. Желудочное переваривание способствует высвобождению витамина В₁₂ из пищи. Небольшая часть витамина В₁₂ может пассивно абсорбироваться в тощей и подвздошной кишке. Комплекс “витамин В₁₂ - внутренний фактор” поступает в дистальные отделы подвздошной кишки, где имеются специфические рецепторы для внутреннего фактора. В плазме витамин В₁₂ соединяется с особыми белками (транскобаламинами). Транскобаламин I - так называемый “R”-В₁₂ связывающий белок, транскобаламины II и III - транспортные белки, которые доставляют витамин В₁₂ в ткани. Основным является транскобаламин II, переносящий витамин В₁₂ в костный мозг, откуда он поступает в печень (депо витамина В₁₂,) нервную систему и желудочно-кишечный тракт.

Коферменты витамина В₁₂ участвуют в синтезе ДНК и необходимы для нормального гемопоэза и деятельности нервной системы. В плазме в основном присутствует активная форма витамина В₁₂ - метилкобаламин, который необходим для образования тетрагидрофолиевой кислоты, участвующей в синтезе тимидина. В ходе этой реакции происходит конверсия гомоцистеина в метионин. Известны также другие формы витамина В₁₂: деоксиаденозилкобаламин (присутствует в тканях), гидроксикобаламин и цианкобаламин, применяемые для лечения. При дефиците витамина В₁₂ нарушается нормальный метаболизм фолатов и синтез ДНК, в связи с чем пролиферирующие клетки теряют способность к делению и созреванию. В результате в костном мозге возникает мегалобластический тип кроветворения, появляются гигантские клетки миело- и мегакариоцитопоэза.

Витамин В₁₂ участвует также в нормальном обмене жирных кислот. При его дефиците нарушается продукция холина и холинсодержащих фосфолипидов, происходит распад жирных кислот, что ведет к нарушению образования миелина и токсическому поражению нервной системы жирными кислотами, в частности метилмалоновой кислотой.

В 90% случаев В₁₂-дефицитная анемия развивается при тяжелом атрофическом гастрите и уменьшении выработки внутреннего фактора. К снижению секреции внутреннего фактора приводят также гастрэктомия или резекция 2/3 желудка (одновременно возможен дефицит железа). В 20-30% случаев пернициозная анемия имеет семейную предрасположенность и связь с аутоиммунными процессами (микседема, аутоиммунный тиреоидит). Установлено, что пернициозная анемия несколько чаще встречается в Северной Европе, а также у лиц со А (II) группой крови или имеющих голубые глаза. Методом иммунофлюоресценции в 80-90% случаев у больных выявляются антитела к париетальным клеткам фундального отдела желудка. Такие же антитела присутствуют в сыворотке 5-10% здоровых лиц. Антитела к внутреннему фактору выявляются у 60% больных пернициозной анемией и отсутствуют у здоровых людей.

Клиническая картина.

У больных В₁₂-дефицитной анемией выделяют три основных синдрома: анемический, желудочной диспепсии и неврологический. Наиболее часто у пациентов возникают жалобы, обусловленные анемией (общая слабость, утомляемость, сонливость). Патология со стороны желудочно-кишечного тракта может проявляться снижением аппетита и массы тела, неприятными ощущениями или болями в полости рта или языке (“ошпаренный язык”), отвращением к мясной пище. У 20-30% больных имеются жалобы на симметричные парестезии в нижних и/или верхних конечностях. В более тяжелых случаях развивается фуникулярный миелоз, проявляющийся нарушениями походки, расстройствами мочеиспускания, нарушениями зрения. Кроме того, может отмечаться субфебрильная температура, а при нейтропении – жалобы, обусловленные инфекционными осложнениями (чаще со стороны дыхательной и мочевыделительной систем).

Из анамнеза важно выяснить наличие гастрэктомии, резекции желудка, заболеваний или резекции подвздошной кишки, дифиллоботриоза, злокачественных новообразований, прием медикаментов. В семейном анамнезе могут быть В₁₂-дефицитная анемия или заболевания щитовидной железы.

Наиболее характерные клинические особенности В_12­-дефицитной анемии: 1)заболевание встречается существенно реже железодефицитной анемии; 2)чаще страдают мужчины старше 50 лет; 3)длительность заболевания до первоначальной диагностики обычно короче, чем при железодефицитной анемии (3-6 месяцев); 4)при несвоевременной или неправильной диагностике и неадекватном лечении заболевание неуклонно прогрессирует (вплоть до развития анемической комы); 5)у женщин развитию В_12­-дефицитной анемии нередко предшествует железодефицитная анемия; 6)у пожилых пациентов, имеющих в анамнезе ишемическую болезнь сердца приступы стенокардии учащаются, что нередко приводит к госпитализации в кардиологический стационар.

При объективном обследовании для больных В_12­-дефицитной анемией выявляются бледность кожи с лимонным оттенком, иногда отмечаются субиктеричность склер и желтушнсть кожи. Несмотря на достаточно выраженную тромбоцитопению, проявления геморрагического синдрома на коже (по петехиально-пятнистому типу) встречаются крайне редко, поскольку функция тромбоцитов не нарушена. У 20-25% пациентов наблюдается глоссит, а также умеренное увеличение размеров печени и селезенки, обусловленные вторичным гемолизом. При исследовании сердечно-сосудистой системы могут выявляться тахикардия, ослабление I тона и систолический шум на верхушке сердца, шум “волчка” на яремных венах. При поражении нервной системы выявляется выявляется повышение или снижение рефлексов, положительная проба Ромберга, симптом Бабинского. Ментальные нарушения варьируют от легкой раздражительности до тяжелой деменции и выраженного психоза.

Необходимо отметить, что классическая картина В₁₂-дефицитной анемии в настоящее время наблюдается редко, у большинства пациентов заболевание манифестирует только анемическим синдромом.

Лабораторные и инструментальные данные.

Клинический анализ крови. При мегалобластных анемиях отмечается снижение эритроцитов и в меньшей степени гемоглобина. Гиперхромия проявляется повышением MCH более 35 пг или цветового показателя более 1,1. Отмечается также увеличение среднего объема эритроцита (MCV) свыше 96 фл, а нередко более 120 фл. При сочетании В₁₂-дефицитной и гипохромной (обычно железодефицитной) анемии MCV может оставаться в пределах нормы. При просмотре мазка крови выявляются макроцитоз (диаметр эритроцитов 9-12 мкм), мегалоцитоз (более 12 мкм), иногда овалоцитоз, анизо- и пойкилоцитоз. Во многих эритроцитах обнаруживаются остатки ядра (тельца Жолли, кольца Кебота, пылинки Вейденрейха) и базофильная пунктация. Нередко в периферической крови отмечаются единичные нормоциты и мегалобласты, полихромазия. Количество ретикулоцитов снижено, реже в норме. Выраженное увеличение количества ретикулоцитов (200-300%о и более) развивается на 5-8-й день лечения витамином В₁₂ и подтвержает диагноз. Количество лейкоцитов обычно несколько снижено. В типичных случаях выявляется сдвиг лейкоцитарной формулы вправо (гигантские сегментоядерные нейтрофилы с гиперсегментированными ядрами). У некоторых больных снижено количество тромбоцитов, но функция их сохранена.

Миелограмма. Цитологическое исследование аспирата костного мозга - важнейший метод диагностики В₁₂-дефицитной анемии. В миелограмме при нормальном или повышенном количестве миелокариоцитов отмечается выраженная гиперплазия эритроидного ростка и мегалобластический тип кроветворения (клетки эритроидного ряда больших размеров, при этом созревание ядра отстает от гемоглобинизации цитоплазмы, т.е. ядро более “молодое”, чем цитоплазма). Резко уменьшено число оксифильных форм мегалобластов (“синий костный мозг”), увеличено количество ядросодержащих клеток эритроидного ряда, разрушающихся в костном мозге (неэффективный эритропоэз), обнаруживаются полисегментированные и гигантские формы клеток нейтрофильного ряда. В связи с гиперплазией эритроидного ростка лейкоэритробластическое соотношение составляет 1:1 и менее. В ряде случаев уменьшается количество мегакариоцитов, обнаруживаются гигантские многолопастные мегакариоциты с нарушением отщепления тромбоцитов.

Необходимо отметить, что исследование миелограмы информативно только до начала лечения витамином В₁₂. В аспирате костного мозга, полученного на фоне даже однократной инъекции витамина В₁₂ , исчезают мегалобласты, а мегалобластический тип кроветворения сменяется нормобластическим. В то же время сохраняются патологические качественные изменения клеток нейтрофильного ряда (гигантские миело- , метамиелоциты и гиперсегментированные сегментоядерные нейтрофилы), что помогает поставить правильный диагноз.

Биохимическое исследование. Уровень сывороточного железа в норме или несколько повышен (при сочетании В₁₂-дефицитной и железодефицитной анемии - снижен). Часто выявляется умеренная гипербилирубинемия за счет свободного билирубина. Характерно снижение содержания витамина В₁₂ в сыворотке и повышение уровня метилмалоновой кислоты в моче. При лечении витамином В₁₂ железо сыворотки может снижаться в связи с нарастанием продукции эритроцитов и увеличением потребности в железе для синтеза гемоглобина.

Исследование кала необходимо для исключения инвазии широким лентецом.

Инструментальные исследования. Основное значение имеет фиброгастроскопия, которая необходимо для подтверждения атрофического гастрита как основной причины дефицита витамина В₁₂. и исключения опухоли желудка.

Больным В₁₂-дефицитной анемией показана консультация невропатолога для исключения поражения нервной системы (фуникулярного миелоза).

Дифференциальный диагноз.

До настоящего времени В₁₂-дефицитная анемия не всегда диагностируется своевременно. Основная причина ошибок заключается в том, что нередко до уточнения характера анемии врачи назначают комбинированную медикаментозную терапию (препараты железа, поливитамины, содержащие фолиевую кислоту, инъекции витамина В₁₂), основываясь только на показателях периферической крови. Затруднения в трактовке гематологических показателей могут быть обусловлены также сочетанием железо- и В₁₂-дефицитной анемий или развитием В₁₂-дефицитной анемии на фоне многолетней железодефицитной анемии. В этих случаях показатели периферической крови не столь демонстративны для мегалобластной анемии (в частности, цветовой показатель может быть в пределах нормы).

В₁₂-дефицитную анемию необходимо дифференцировать с другими анемиями. Нередко больным ошибочно ставится диагноз гемолитической анемии в связи с клинически выраженным гемолитическим синдромом и значительным повышением уровня билирубина, что может быть обусловлено длительно существующим заболеванием и предшествующей патологией печени. Вероятность ошибки еще более увеличивается, если исследование периферической крови проводится на фоне лечения витамином В₁₂ или поливитаминами, содержащими фолиевую кислоту (на этом фоне отмечаются значительный ретикулоцитоз, нормальный уровень лейкоцитов и тромбоцитов, умеренный нормоцитоз и полихромазия). В указанной ситуации правильной диагностике помогает своевременная оценка качественных изменений эритроцитов и нейтрофилов и исследование аспирата костного мозга.

В ряде случаев при В₁₂-дефицитной анемии отмечается выраженная лейко- (до 1,5х10⁹/л) и тромбоцитопения ((до 20-30х10⁹/л), что заставляет предполагать апластическую анемию. Однако цитологическое и гистологическое исследование костного мозга, а также динамика гематологических показателей (нормализация количества лейкоцитов и тромбоцитов через 7-10 дней лечения витамином В₁₂) позволяют поставить правильный диагноз.

Характерные для В₁₂-дефицитной анемии изменения периферической крови (панцитопения, макроцитоз) и костного мозга (мегалобластический эритропоэз) могут встречаться при остром лейкозе (эритромиелоз - М6 по FAB-классификации) и миелодиспластическом синдроме. В этих случаях правильной диагностике помогает комплексная оценка гематологических показателей (при остром эритромиелозе в периферической крови наблюдаются значительный ретикулоцитоз, нормоцитоз и бластемия, при миелодиспластическом синдроме - пельгеризация и моноцитоз; в миелограмме при остром лейкозе отмечаются бластоз и уродливые гигантские многоядерные клетки эритроидного ряда, при миелодиспластическом синдроме - морфологическая картина дисгемопоэза). Окончательно исключить острый лейкоз и миелодиспластический синдром помогают результаты цитохимического и цитогенетического исследований.

На последнем этапе дифференциальной диагностики необходимо установить причину В₁₂-дефицитной анемии (заболевания тонкой кишки, глистная инвазия, опухоль желудка).

Лечение.

Для предупреждения развития дефицита витамина В_{12 т} следует включать в рацион достаточное количество животной пищи (печень, говядина, почки, рыба, сыр, яйца, молоко).

При развитии В₁₂-дефицитной анемии необходимо назначение витамина В₁₂. При инвазии широким лентецом дополнительно необходимо проведение дегельминтизации. В настоящее время для лечения используются два препарата: оксикобаламин (Оxycobalamin) или цианкобаламин (Сyancobalamin). Правилом является парентеральное назначение этих препаратов, однако витамин В₁₂ может назначаться и перорально в очень больших дозах (5-10 мг) в течение 4-6 недель. Оксикобаламин является более эффективным средством: в большинстве случаев достаточно 6 внутримышечных инъекций в дозе 1000 мкг с интервалом в 3-7 дней. В России обычно используется цианкобаламин, который назначается в дозе 400 мкг 1 раз в сутки (в тяжелых ситациях – 2 раза в сутки) в течение 4-6 недель. При фуникулярном миелозе ежедневная доза увеличивается до 1000 мкг. При адекватной терапии отчетливое улучшение самочувствия и нормализация картины костного мозга наступает на 2-3-й день лечение цианкобаламином, а ретикулоцитарный криз развивается на 5-8-й день.

Скорость нормализации показателей крови зависит от тяжести анемии, однако даже в тяжелых случаях восстановление содержания эритроцитов, гемоглобина и нормализации MCV происходит в течение 25-30 дней. Лечение витамином В₁₂ приводит и к устранению неврологических изменений, в том числе и парестезий, которые купируются через 4-6 месяцев. В то же время развившийся фуникулярный миелоз до конца не регрессирует.

К возможным побочным эффектам при лечении цианкобаламином относится гипокалиемия, которая может способствовать развитию нарушений сердечного ритма, особенно у пожилых больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и недостаточностью кровообращения. У данной категории пациентов необходим контроль за уровнем калия, а в ряде случаев – и кардиомониторирование.

Во всех случаях дефицита витамина В₁₂ применение окси- или цинанкобаламина должно привести к быстрой и стойкой ремиссии. Неэффективность терапии свидетельствует о неправильном диагнозе.

Трансфузии эритроцитарной массы больным с тяжелой мегалобластной анемией проводятся только по жизненным показаниям (при гипоксических и циркуляторных расстройствах).

При достижении ремиссии в течение 2-х месяцев больным вводят по 400 мкг цианкобаламина один раз в неделю. После этого для предупреждения рецидивов заболевания необходима поддерживающая терапия, которая проводится в течение всей оставшейся жизни и включает ежемесячное введение 250 мкг оксикобаламина или 400-500 мкг цианкобаламина.

Диагностический алгоритм В_12­-_-дефицитной анемии.

1.Субиктеричность склер, кожи, слизистых оболочек.

2.Язык ярко-красного цвета (“лакированный”), сосочки сглажены.

3.Поражение нервной системы.

4.Повышение MCH более 35 пг и цветового показателя (гиперхромия).

5.MCV значительно больше нормы (более 96 фл, может быть и > 120 фл).

6.Макроцитоз, мегалоцитоз, тельца Жолли, кольца Кебота, пылинки Вейденрейха, базофильная пунктация эритроцитов.

7.Количество лейкоцитов может быть снижено, сдвиг лейкоцитарной формулы вправо, возможно уменьшение уровня тромбоцитов.

8.Гиперплазия эритроидного ростка костного мозга, мегалобластический тип кроветворения (резкое уменьшение количества оксифильных форм мегалобластов и увеличение базофильных - “синий костный мозг”).

9.Нормальное или повышенное содержание сывороточного железа.

10.Содержание витамина В₁₂ в сыворотке снижено, повышен уровень метилмалоновой кислоты в моче.

Принципы профилактики и лечения.

1. Пища должна содержать животные продукты.

2. При развитии В₁₂- дефицитной анемии назначается цианкобаламин в дозе 400 мкг 1-2 раза в сутки в течение 4-6 недель.

3. Через 5-8 дней лечения развивается ретикулоцитарный криз.

4. Отсутствие эффекта от применения витамина В₁₂ свидетельствует о неправильном диагнозе.

5. После достижения ремиссии необходимо введение поддерживающих доз препарата на протяжении всей оставшейся жизни.