7.4.2.Приобретенные гемолитические анемии

Приобретенные гемолитические анемии можно разделить на две группы: иммунные и неиммунные.

Иммунные гемолитические анемии.

Иммунные гемолитические анемии характеризуются образованием антител, направленных против антигенов, находящихся на поверхности аутологичных эритроцитов. Выделяют следующие формы иммунных гемолитических анемий.

I. Аутоиммунные гемолитические анемии: 1) с тепловыми аутоантителами (идиопатические; ассоциированные с аутоиммунными и лимфопролиферативными заболеваниями; развившиеся на фоне злокачественных новообразований, обусловленные инфекциями, лекарственными препаратами); 2)с холодовыми аутоантителами (идиопатические, ассоциированные с лимфопролиферативными заболеваниями и инфекциями, холодовая гемагглютининовая болезнь, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия).

II. Аллоиммунные (изоиммунные) гемолитические анемии (при посттрансфузионных реакциях, трансплацентарной передаче материнских аллоантител плоду - гемолитическая болезнь новорожденных, после аллогенных трансплантаций почек, печени, сердца, костного мозга).

III. Иммунные гемолитические анемии, вызванные приемом лекарственных препаратов (пенициллины, цефалоспорины, метил-ДОФА).

В последнем случае развитие гемолитической анемии обусловлено образованием специфических для данного медикамента антител, которые вызывают иммунный гемолиз вследствие абсорбции на мембране эритроцитов или образования иммунных комплексов с активацией комплемента.

Степень тяжести иммунной гемолитической анемии зависит от структурных и функциональных характеристик антител, механизма гемолиза (внутриклеточный или внутрисосудистый), а также от способности костного мозга компенсировать гибель эритроцитов.

Тепловые антитела относятся к иммуноглобулину G и вызывают внутриклеточный гемолиз. Механизм деструкции клеток обусловлен наличием на поверхности моноцитов и макрофагов рецепторов для Fc-фрагмента иммуноглобулина G. При взаимодействии этих рецепторов с антителами на мембране эритроцитов происходит их фагоцитоз и разрушение. Основная часть эритроцитов разрушается в клетках ретикулоэндотелиальной системы селезенки, меньшая – в печени и костном мозге.

Холодовые антитела относятся к иммуноглобулину M и вызывают внутрисосудистый комплемент-зависимый гемолиз.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами.

Этот вид аутоиммунной гемолитической анемии встречаются наиболее часто (у 70-80% больных). В подавляющем большинстве случаев отмечается внутриклеточный механизм гемолиза; изредка наблюдается внутрисосудистый гемолиз, обусловленный наличием антител G или М.

Клиническая картина.

Чаще страдают женщины в возрасте 30-40 лет. Длительность заболевания короче, чем при наследственной микросфероцитарной анемии и исчисляется обычно 1-2 месяцами. Ведущим в клинике является анемический синдром, характеризующийся быстрым развитием и прогрессированием. Одновременно развивается гемолитический синдром (желтушная окраска кожи и склер, потемнение мочи и кала), сопровождающийся при гемолитическом кризе повышением температуры до субфебрильных или фебрильных цифр. Относительно короткая длительность заболевания и развитие желтухи часто приводят к ошибочному диагнозу вирусного гепатита и госпитализации в инфекционное отделение.

При объективном исследовании больных аутоиммунной гемолитической анемией обращают внимание бледность кожи и видимых слизистых оболочек, тахикардия, что не свойственно вирусному гепатиту. В начале заболевания селезенка, как правило, не увеличена, однако по мере развития заболевания (иногда через 15-10 дней) выявляются сплено-, реже - и гепатомегалия. Течение аутоиммунной гемолитической анемии волнообразное: периоды обострений сменяются обострениями в виде гемолитических кризов с характерной клинической картиной.

Лабораторные данные.

Клинический анализ крови. Отмечается снижение уровня гемоглобина и эритроцитов. Цветовой показатель и MCH чаще в норме, реже выявляется гиперхромия; размеры эритроцитов могут варьировать (нормальных размеров, макроциты, реже встречаются микросфероциты). Количество ретикулоцитов значительно повышено (более 100%о) и особенно резко увеличивается в период гемолитического крита, достигая 600%о и более. Уровень лейкоцитов, лейкоцитарная формула в пределах нормы, за исключением гемолитического криза, при котором определяется нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до миело- и метамиелоцитов. Число тромбоцитов в пределах нормы, кроме случаев сочетания аутоиммунной гемолитической анемии с аутоиммунной тромбоцитопенией (синдром Фишера-Ивенса ). Характерны качественные изменения эритроцитов: полихромазия, анизо- и пойкилоцитоз, эритроциты с тельцами Жолли и базофильной пунктацией; в значительном количестве встречаются нормоциты (от 50 до 100 и более на 200 лейкоцитов в период гемолитического криза). Степень выраженности качественных изменений эритроцитов зависит от интенсивности гемолиза и регенераторных возможностей костного мозга.

Миелограмма. При аутоиммунной гемолитической анемии костный мозг нормоклеточный, характерны выраженная эритроидная гиперплазия (до 50-90%) с ускорением процессор созревания и резким увеличением количества митозов. Эритропоэз нормобластический, но могут встречаться мегалобласты, что обусловлено эндогенным дефицитом фолиевой кислоты.

Биохимические исследования. Выявляется повышение содержания общего и свободного билирубина (в период криза - в 5-10 и более раз выше нормы), возможно повышение уровня сывороточного железа. Осмотическая резистентность эритроцитов умеренно снижена (в меньшей степени, чем при наследственной микросфероцитарной анемии). В моче - уробилинурия, при наличии тепловых гемолизинов - протеин- и гемосидеринурия, дериваты гемоглобина. При иммунологическом исследовании у 60-70% больных определяется положительная проба Кумбса, которая выявляет неполные тепловые антиэритроцитарные антитела, фиксированные на эритроцитах. Отрицательная проба Кумбса не исключает аутоиммунный характер гемолитической анемии (при соответствующих клинико-лабораторных показателях). Продолжительность жизни эритроцитов резко укорочена.

Дифференциальный диагноз прежде всего следует проводить с другими гемолитическими анемиями, прежде всего с наследственным микросфероцитозом. Это тем более необходимо в связи с тем, что при аутоиммунной гемолитической анемии в мазке крови могут выявляться микросфероциты.

Кроме того, необходимо дифференцировать аутоиммунную гемолитическую анемию с другими заболеваниями. Так, наличие элементов мегалобластического эритропоэза в миелограмме делает необходимым исключить В₁₂-дефицитную анемию. Значительный нормоцитоз в периферической крови, выраженная эритроидная гиперплазия костного мозга на фоне выраженной анемии заставляет дифференцировать аутоиммунную гемолитическую анемию и острый эритромиелоз.

При проведении дифференциального диагноза необходимо тщательно анализировать клинико-лабораторные данные перечисленных заболеваний, их динамику и характер лечения (так, витамин В₁₂ неэффективен при аутоиммунной гемолитической анемии, методом выбора при которой являются глюкокортикоиды).

После установления диагноза аутоиммунной гемолитической анемии необходимо исключить ее симптоматический характер. Чаще всего вторичная аутоиммунная гемолитическая анемия выявляется при хроническом лимфолейкозе, неходжкинских лимфомах, кистах яичников, эндометриозе, системной красной волчанке, хронической активном гепатите, а также на фона длительного метил-ДОФА.

Лечение. Основным средством лечения аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами являются глюкокортикоиды. Дозировка преднизолона составляет 1-2мг/кг/сутки (per os). После достижения клинико-лабораторного эффекта (уменьшение желтухи и количества ретикулоцитов, повышение уровня гемоглобина) через 10-14 дней начинают постепенно снижать дозу преднизолона. Общая длительность лечения преднизолоном в среднем составляет 3 месяца.

При отсутствии эффекта глюкокортикоидов больным показана спленэктомия, результаты которой значительно лучше при наличии антител, относящихся к иммуноглобулину G. В целом частота ремиссий после спленэктомии на фоне иммуносупрессивной терапии достигает 50%.

Иммуносупрессивная терапия (азатиоприн в дозе 1-1,5 мг/кг/сутки, циклофосфан в дозе 1-1,5 мг/кг/сутки, циклоспорин А в дозе 3 мг/кг дважды в день) назначается при неэффективности глюкокортикоидов или противопоказаниях к спленэктомии. Длительность лечения в среднем составляет 3 месяца. При отсутствии эффекта используется антилимфоцитарный глобулин (1,5-2 мг/кг), а при его непереносимости - плазмаферез.

При возникновении аутоиммунной гемолитической анемии в течение первых двух лет жизни ребенка показана тимэктомия.

В связи с наличием антител против собственных эритроцитов гемотрансфузии проводят лишь по жизненным показаниям (неустойчивая гемодинамика, коронарная сердечная недостаточность, особенно у пожилых больных). При этом методом выбора являются трансфузии отмытых или размороженных эритроцитов с индивидуальным подбором.

Аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми антителами.

Этот вид анемии развивается реже, обычно у пожилых больных и характеризуется относительно стабильным течением. В клинической картине преобладают симптомы холодовой гемагглютининовой болезни (зябкость, непереносимость холода, похолодание кистей и стоп -синдром Рейно). Анемический синдром выражен умеренно: больные жалуются на слабость, повышенную утомляемость. При осмотре обращает на себя внимание синюшно-багровый цвкет кожи, акроцианоз (нарушение микроциркуляции из-за спонтанной агглютинации эритроцитов), иногда - легкая желтушность кожи и склер. У некоторых больных может определяться увеличение печени и селезенки.

Характерная особенность данной анемии - аутоагглютинация эритроцитов, которая наблюдается уже во время взятия крови при комнатной температуре и затрудняет подсчет СОЭ, числа эритроцитов и определение группы крови. Уровень гемоглобина у большинства больных в пределах 80-100 г/л. Содержание лейкоцитов и тромбоцитов не изменено. Лабораторные признаки гемолиза (ретикулоцитоз, повышение уровня свободного билирубина) выражены умеренно, в моче могут определяться свободный гемоглобин или гемосидерин. При серологическом исследовании выявляется резкое повышение титра полных холодовых антител в сыворотке крови, характерных для данного вида анемии (в норме титр данных антител в пределах 1:64-1:128). При электрофорезе белков сыворотки у ряда пациентов выявляется М-градиент, который при иммуноэлектрофорезе идентифицируется как иммуноглобулин М, тип каппа.

При составлении плана лечения больным с холодовыми антителами существенное значение имеют меры вторичной профилактики: необходимо избегать переохлаждений, зимой носить дополнительную теплую одежду, при возможности - сменить климат. В отличие от аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами назначение глюкокортикоидов обычно неэффективно и приводит к большому количеству осложнений, особенно у пожилых больных. Основным методом является назначение иммунодепрессантов. Препаратом выбора является хлорбутин, который назначается либо в интермиттирующем режиме (по 10 мг/сутки в течение 2-х недель через каждые 4 недели), либо постоянно по 2-4 мг/сутки. Менее эффективен азатиоприн (по 1-1,5 мг/кг/сутки в течение 3-4 мес). В связи с тем, что при этой форме гемолитической анемии эритроциты разрушаются в сосудистом русле или в печени, спленэктомия показана лишь при массивной спленомегалии (которая встречается редко). Перед операцией показано проведение плазмафереза для уменьшения уровня холодовых антител и риска гемолитического криза в ходе оперативного вмешательства.