5.2.2. Синтез плазменных факторов коагуляции

Печень. Основном местом синтеза плазменных белковых факторов коагуляции являются гепатоциты. В этом процессе большое значение имеет витамин К – кофермент, необходимый для g-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты – полипептидной цепи шести белков, которые участвуют в коагуляции (коагуляционных факторов II, VII, IX, Х и ингибиторов C и S).

Витамин К-зависимые белки синтезируются в форме предшественников, содержащих в NH₂-концевых областях молекул участки, богатые остатками глютаминовой кислоты – так называемые Гла-домены (Glutamic acid-rich region). Эти регионы ответственны за связывание белка с поверхностью фосфолипидной мембраны при посредничестве Ca²⁺, что и позволяет им участвовать в гемостазе. Некарбоксилированные (синтезированные в условиях дефицита витамина К) витамин К-зависимые белки называются PIVKA-протеинами (Protein Induced by Vitamin K Absence).

Сопряжен­ное снижение активности синтезируемых в гепатоцитах витамин К‑зависимых белков может быть обусловлено только нарушением их g‑карбоксилирования, что наблюдается при умеренно выраженном поражении печени, дефиците витамина К или использовании непрямых антикоагулянтов, являющихся конкурентными ингибиторами витамина К. При тяжелом поражении паренхимы печени, которое сопровождается снижением ее белковосинтетической функции, одновременно может определяться дефицит витамин К-независимых белков, синтезируемых в печени (гипоальбуминемия, гипофибриногенемия, дефицит фактора V и др.).

Внепеченочный синтез. Некоторые коагуляционные факторы синтезируются мегакариоцитами (ФВ, фибриноген, фактор V и XIII), макрофагами (факторы V, VII, IX и X) и эндотелиальными клетками (ФВ).

5.2.3. Функционирование каскада коагуляции

В каскаде коагуляции выделяют три основные фазы:

I – образование протромбиназного (протромбин-активирующего) комплекса;

II – образование тромбина;

III – образование фибрина.

Эффективность функционирования факторов коагуляции значительно повышается благодаря их фиксации на поверхностях фосфолипидных мембран и образованию комплексов. Фосфолипидные мембраны служат матрицей, на которой происходит взаимная ориентация коагуляционных факторов. Основные задачи фиксации на матрице и комплексообразования: 1) увеличение активности процесса коагуляции (так, комплекс факторов [Xa-Ca²⁺-Va-фосфолипидная мембрана] в 300 000 раз активнее, чем изолированный фактор Ха); 2) временная защита активных форм факторов от инактивации ингибиторами.

I. Образование протромбиназного комплекса

Образование протромбиназного комплекса осуществляется двумя отдельными путями: внутренним и внешним. Для внутреннего пути необходимы лишь компоненты, присутствующие внутри сосуда; для внешнего пути дополнительно требуется находящийся вне сосуда внешний активатор – тканевой фактор (тканевой тромбопластин, фактор III).

Внутренний путь начинается с контактной активации коагуляции – контакта фактора XII (фактора Хагемана) с отрицательно заряженной поверхностью (коллаген субэндотелия или мембрана активированного тромбоцита in vivо, стекло или каолин при активации in vitro). Это приводит к появлению первых молекул XIIa, запускающих активацию прекалликреина и превращающих его в сериновую протеазу калликреин. Калликреин осуществляет дальнейшую активацию фактора XII и активацию фактора XI, превращая их в энзиматически активные формы XIIa и XIa; XIIa катализирует активацию фактора XI. Активация факторов XII и XI значительно ускоряется высокомолекулярным кининогеном, функционирование которого, как и активация фактора XII, сопряжено с контактом с отрицательно заряженной поверхностью.

После этого фактор XIa на поверхности фосфолипидной мембраны активизирует фактор IX. Фактор IXa соединяется с кофактором VIIIa, связанным с поверхностью фосфолипидной мембраны, что приводит (в присутствии Ca²⁺) к образованию комплекса [IXa-VIIIa-Ca²⁺-фосфолипидная мембрана]. При этом активным началом комплекса является фактор IХа, а фактор VIIIa выполняет роль акселератора. Акти­вация фактора VIII осуществляется по механизму обратной связи тромбином, образовавшимся еще без участия акселератора VIIIa.

Внешний путь инициируется при повреждении сосудистой стенки. Это приводит к контакту тканевого фактора (ТФ) с кровью и, при участии Ca²⁺, к образованию на поверхностях клеток комплексов: ТФ-VII или ТФ-активированная форма фактора VII – VIIa [ТФ-VIIa-Ca²⁺].

Механизм начальной активации фактора VII (до срабатывания каскада коагуляции) неизвестен. Предполагается, что существует неферментная первичная активация фактора VII, входящего в комплекс ТФ-VII-фосфолипидная мембрана. В ходе функционирования каскада коагуляции активация фактора VII осуществляется ретроградно активной формой фактора X – Xa.

Комплексы ТФ-VIIa-Ca²⁺ и [IXa-VIIIa-Ca²⁺-фосфолипидная мембрана] независимо активируют фактор X, который занимает центральное место в каскаде коагуляции.

В присутствии Ca²⁺ фактор Xa соединяется с фактором Va, связанным с фосфолипидной мембраной тромбоцитов. Это приводит к образованию протромбиназного комплекса [Xa-Va-Ca²⁺-фосфолипидная мембрана], в котором активным началом является фактор Ха, а фактор Va выполняет роль акселератора. Акти­вация фактора V, как и фактора VIII, осуществляется по механизму обратной связи тромбином, образовавшимся еще без участия акселератора Va.

С момента образования "протромбиназного" комплекса внешний и внутренний пути каскада коагуляции сходятся в общий путь (протромбиназный комплекс ® протромбин ® фибрин).