5.2. Вторичный гемостаз

5.2.1. Коагуляция

Коагуляция (свертывание крови) – механизм быстрого образования химически стабильного фибрина, который формирует каркас сгустка крови и дополняет первичную тромбоцитарную пробку. Свертывание крови осуществляется с помощью протекающих в определенной последовательности взаимосвязанных фермент-опосредованных реакций (каскад коагуляции).

Вещества, непосредственно участвующие в каскаде коагуляции, называются коагуляционными факторами и обозначаются римскими цифрами (за исключением прекалликреина и высокомолекулярного кининогена). К тромбоцитарным факторам свертывания, обозначающимися арабскими цифрами, относятся вещества, которые содержатся в тромбоцитах и участвуют в различных процессах гемостаза (агрегации, коагуляции, фибринолизе).

Все плазменные белковые факторы коагуляции до появления сигналов, запускающих коагуляцию, находятся в неактивных формах. Их активация осуществляется путем протеолиза (определенные внутримолекулярные связи расщепляются, что делает активные участки доступными для взаимодействия с мишенями).

Активные формы коагуляционных факторов маркируются прибавлением к цифре, обозначающей порядковый номер фактора, буквы а или f, если активность приобретает и второстепенный фрагмент, который образуется при расщеплении молекулы профактора.

Таблица...

Факторы коагуляции

Факторы	Альтернативное название		Место синтеза (преимущественно)	Период полужизни в плазме in vivo (часы)
IE	фибриноген	о	печень	90 - 120
IIА	протромбин	о	печеньû	48 - 120
(III)C	тканевой фактор, тканевой тромбопластин	н	-	не циркулирует
(IV)	ионы кальция		-
VB	проакцелерин	о	печень, мегакариоциты	12 - 24
VIIА	проконвертин	н	печеньû	2 - 6
VIIIB	антигемофильный глобулин	в	печень	10 - 12
IXА	фактор Кристмаса	в	печеньû	18 - 30
XА	фактор Стюарта-Прауэра	о	печеньû	24 - 60
XIА	плазменный предшественник тромбопластина	в	печень	45 - 80
XIIА	фактор Хагемана	в	печень	40 - 70
XIIIC	фибрин-стабилизирующий фактор	в	мегакариоциты, печень	72 - 200
ПКА	фактор Флетчера	в	вероятно, печень	48 - 52
ВМК	фактор Фитцжеральда, Фложе	в		150
взятые в скобки, не относятся к плазменным факторам коагуляции – циркулирующим в крови внутри сосуда; А - проэнзимы; B - кофакторы [акселераторы]; C - трансмембранный рецепторный белок; E - конечный субстратный белок – фибриноген; û - витамин К-зависимые; ВМК – высокомолекулярный кининоген; ПК - прекалликреин; О - общий путь каскада коагуляции; В – внутренний путь каскада коагуляции; Н - внешний путь каскада коагуляции.

Плазменные белковые факторы коагуляции циркулируют в крови в свободном состоянии, за исключением фактора VIII.

Фактор VIII – полимер, состоящий из одинаковых субъединиц. Каждая субъединица представляет собой комплекс: VIII:C/VIII:Ag–vWF/vWF:Ag (символом VIII:C обозначается прокоагулянтная активность комплекса – собственно фактор VIII; vWF – фактор Виллебранда (ФВ); VIII:Ag и vWF:Ag – антигены факторов VIII и ФВ).

Синтез коагуляционного фактора VIII контролируется геном, локализующимся в Х‑хромосоме, синтез ФВ регулируется аутосомно.

Фактор VIII и ФВ выполняют различные функции в гемостазе: фактор VIII, участвует в формировании коагуляционного комплекса [IXa-Ca²⁺-VIIIa-фосфолипидная мембрана] и ускоряет энзиматическую активацию фактора X; ФВ осуществляет связь тромбоцитов с субэндотелием и играет ключевую роль в адгезии тромбоцитов.

В то же время ФВ играет главную роль в регуляции активности фактора VIII: 1)стабилизирует фактор VIII после секреции в плазму; 2)защищает фактор VIII от активации Xa и от инактивации активированным протеином С, но не препятствует активации его тромбином; 3) препятствует связыванию фактора VIII с фосфолипидами и активированными тромбоцитами во время циркуляции в плазме; 4)осуществляет адгезию тромбоцитов к субэндотелию и, таким образом, доставляет фактор VIII непосредственно к месту повреждения сосудистой стенки.

Плазменные белковые факторы коагуляции по способу функционирования делятся на три группы.

1. Ферменты. Активные формы II, VII, IX, X, XI, XII, прекалликреина функционируют как сериновые протеазы (семейство протеолитических ферментов с общим механизмом действия – активные области их молекул содержат каталитическую триаду аминокислот – серин, аспарагин, гистидин). Фактор XIIIa функционирует как аминотрансфераза и создает ковалентные связи между фибрин-мономерами.

2. Акселераторы. Факторы VIII, V и ВМК не обладают самостоятельной ферментативной активностью и играют роль катализаторов ферментативных протеолитических реакций.

3. Фибриноген (рис. ..). Предшественник конечного продукта каскада коагуляции – полимера фибрина. Молекула фибриногена представляет собой димер, состоящий из трех парных полипептидных цепей (Aa, Bb, g), которые ковалентно связываются и образуют центральную область – домен Е. Остальные части полипептидных цепей олигомеров формируют концевые домены D.

Помимо участия в коагуляции, фибриноген относится к белкам “острой фазы”, в значительной степени определяет вязкость крови и интенсивность агрегации тромбоцитов. В этой связи гиперфибриногенемия не только служит маркером текущего воспалительного процесса или наличия опухоли, но и является фактором высокого тромбогенного риска.

В процесса коагуляции принимают участие также тканевой фактор и кальций.

Тканевой фактор (ТФ) – интегральный трансмембранный белок, являющийся клеточный рецептором факторов VII и VIIa. Экспрессия ТФ моноцитами и эндотелиальными клетками ассоциирована с клеточной стимуляцией, в связи с чем он контактирует с кровью только при повреждении сосудистой стенки.

Кальций. Ионы кальция – необходимый элемент взаимодействия коагуляционных факторов с фосфолипидными мембранами при комплексообразовании.