Клиническая картина.

При множественной миеломе выделяют следующие синдромы.

Синдром костной деструкции. Клиническим эквивалентом этого синдрома являются боли в костях, отмечаемые на момент диагностики заболевания у 2/3 пациентов. При рентгенологическом исследовании выявляются остеопороз, деструкции и патологические переломы костей. Наиболее часто поражаются кости черепа, таза, позвоночник, ребра, ключицы, проксимальные отделы длинных трубчатых костей.

Анемический синдром проявляется общей слабостью, утомляемостью, одышкой при привычной физической нагрузке, тахикардией.

Миеломная нефропатия (и/или гиперкальиемия) манифестирует жаждой, полиурией, снижением аппетита, тошнотой, нарушениями функции центральной нервной системы (снижение памяти, заторможенность, сопор). У большинства пациентов клиническая картина развивается лишь на стадии хронической почечной недостаточности, которая является непосредственной причиной летального исхода у 20-25% больных. Почечная недостаточность обусловлена отложением преципитатов легких цепей в дистальных канальцах почек, интерстициальным фиброзом, нефрокальцинозом и вторичной инфекцией.

Синдром вторичного иммунодефицита характеризуется рецидивирующими тяжелыми бактериальными и вирусными инфекциями, связанными со снижением уровня нормальных иммуноглобулинов, нарушениями клеточного иммунитета и неспецифической защиты и являющимися основной причиной летального исхода при множественной миеломе.

Синдром неврологических расстройств. Наиболее частым неврологическим проявлением заболевания является радикулопатия (люмбалгия, торакалгия), которая обусловлена компрессионными переломами позвонков. У 10% пациентов отмечается компрессия костного мозга, требующая оказания неотложной помощи (ламинэктомия с последующей химиолучевой терапией). Реже развивается периферическая нейропатия (чаще всего вcледствие амилоидоза).

Параамилоидоз возникает у 15% больных множественной миеломой, обусловлен отложением белковых масс, содержащих легкие цепи иммуноглобулинов в органах, богатые коллагеном (мышцы, дерма, сухожилия) и наиболее часто проявляется макроглоссией и туннельными синдромами кисти. В этом заключаются отличия параамилоидоза от вторичного амилоидоза, который развивается на фоне хронических воспалительных (ревматоидный артрит), инфекционных (туберкулез) и некоторых опухолевых заболеваний (лимфогранулематоз), характеризуется поражением печени, селезенки, почек и другой структурой амилоида (дериват белка сыворотки крови, структурно сходный с С-реактивным белком).

Значительно реже (у 2-3% больных) наблюдаются синдром повышенной вязкости крови (геморрагии, нарушения зрения, нейропатия, нарушения функции центральной нервной системы), геморрагический синдром (обусловлен патологией коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза вследствие гиперпротеинемии) и поражения внутренних органов, связанные с их инфильтрацией плазматическими клетками.

Лабораторные и инструментальные данные.

Общий анализ крови. У большинства больных в периферической крови выявляется анемия (нормохромная, нормоцитарная), выраженность которой зависит от стадии заболевания. При прогрессировании множественной миеломы могут обнаруживаться также умеренные лейко- и тромбоцитопения. Характерным признаком является является резкое ускорение СОЭ, достигающее 60-80 и более мм/час (у 15-20% пациентов парапротеин обнаруживается только в моче, и в этих случаях СОЭ остается в пределах нормы или незначительно ускорена). Характерные изменения лейкоцитарной формуле отсутствуют, однако у 10% больных в периферической крови определяются единичные плазмоциты, часто с признаками морфологического атипизма.

Общий анализ мочи. Но момент диагностики множественной миеломы протеинурия выявляется у 60-70% пациентов. У большинства этих больных при электрофорезе моче обнаруживается М-градиент, который при иммуноэлектрофорезе верифицируется как легкие цепи k (чаще) или l. Другие изменения мочи (цилиндрурия, лейкоцитурия) выявляются при развитии хронической почечной недостаточности или вторичной инфекции почек и мочевыводящих путей.

Миелограмма. Исследование костного мозга при подозрении на множественную миелому является обязательным. Обнаружение > 10% плазматических клеток - один из диагностических критериев заболевания. У большинства больных количество плазмоцитов превышает 30%, обнаруживаются признаки морфологического атипизма клеток (полиморфные, многоядерные, “пламенеющие” плазмоциты; может встречаться клазматоз - отрыв периферических частиц цитоплазмы). Необходимо помнить, что нередко у больных множественной миеломой имеется неравномерное поражение костного мозга. В этой ситуации для получения диагностически значимого количества плазматических клеток необходимы повторные исследования костного мозга из различных точек (рукоятка и тело грудины, подвздошные кости). В некоторых случаях морфологическое подтверждение диагноза возможно лишь при резекции пораженного участка кости (чаще всего ребра) с последующим гистологическим исследованием.

Биохимические и иммунологические исследования. При первичном обследовании больных с множественной миеломой в 25% случаев выявляется увеличенние уровня креатинина и азота мочевины; по мере прогрессирования заболевания количество пациентов с признаками хронической почечной недостаточности увеличивается. У 30-45% больных обнаруживается гиперкальциемия (коррелирующая с нарушением азотвыделительной функции почек и выраженностью остеодеструктивного процесса). При биохимическом исследовании во многих случаях выявляется повышение уровня общего белка, общей ЛДГ и b₂-микроглобулина. Оба показателя (особенно b₂-микроглобулин) отражают объем опухолевой массы и имеют неблагоприятное прогностическое значение.

При электрофорезе белков крови и/или мочи у 98-99% больных выявляется резкое увеличение продукции моноклонального белка (М-градиент). С помощью иммуноэлектрофореза устанавливается класс иммуноглобулина, который продуцируется опухолью. При наличии М-градиента в сыворотке крови у 2/3 больных обнаруживается парапротеин класса G, 1/3 - A, менее чем у 1% - D и крайне редко - E. У 50-60% пациентов одновременно с парапротеинемией имеется секреция легких цепей k (чаще) или l с мочой, т.е. парапротеинурия. В 15-20% случаев у больных множественной миеломой выявляется парапротеинурия при отсутствии парапротеинемии (так называемая миелома Бенс-Джонса).

В связи с парапротеинемией наблюдаются снижение продукции нормальных иммуноглобулинов и изменения белкового спектра крови (уменьшение уровня альбуминов и увеличение глобулинов за счет g-фракции).

Рентгенологические исследования. У 60% больных множественной мие- ломой обнаруживаются очаги остеодеструкции, в 20% случаев - генерализованный остепороз. Наиболее закономерно поражаются череп, ребра, позвоночник, кости таза, проксимальные отделы плечевых и бедренных костей.

Цитогенетические и молекулярно-генетические исследования. Чаще всего у больных множественной миеломой, как и при других лимфопролиферативных заболеваниях, встречаются транслокации, вовлекающие длинное плечо хромосомы 14: t(11;14), t(4;14), t(8; 14). Другой хромосомной аномалией, обнаружение которой имеет неблагоприятное прогностическое значение, является утрата длинного плеча хромосомы 13. При молекулярно-генетических исследованиях наиболее закономерным является обнаружение онкогенов семейства ras и снижение активности антионкогена р53 (обе аномалии ассоциируются с неблагоприятным прогнозом).

Обследование больного с подозрением на множественную миелому должно включать: 1)общие анализы крови и мочи; 2)биохимические исследования (определение уровня креатинина, азота мочевины, кальция, мочевой кислоты, общего белка, ЛДГ); 3)электрофорез белков сыворотки крови и мочи (при протеинурии) с определением М-градиента; 4)исследование уровня иммуноглобулинов сыворотки крови, иммуноэлектрофорез белков крови и мочи для установления иммунологического варианта заболевания; 5)при парапротеинурии - определение суточной потери белка; 6)исследование аспирата костного мозга (стернальная пункция), при необходимости - трепанобиопсия; 6)рентгенологическое исследование черепа, ребер, позвоночника, костей таза, проксимальных отделов плечевых и бедренных костей.

Диагностические критерии множественной миеломы (необходимо наличие не менее двух признаков): 1) плазмоцитоз костного мозга ³ 10%; 2) очаги остеолиза в костях; 3)уровень парапротеина G в сыворотке крови более 35 г/л, А- более 20 г/л, белка Бенс-Джонса в моче более 1 грамма в сутки.