16

8.7.ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ИММУНОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ БОЛЕЗНИ.

Злокачественные иммунопролиферативные болезни - группа клональных заболеваний, морфологическим субстратом которых являются лимфоциты и/или плазматические клетки, продуцирующие моноклональный протеин (М-протеин), определяемый в сыворотке крови и/или моче. К злокачественным иммунопролиферативным болезням относятся множественная миелома, макроглобулинемия Вапьденстрема и болезни тяжелых цепей.

Моноклональный протеин состоит из тяжелых цепей, входящих в состав соответствующих иммуноглобулинов (g - IgG, a - IgA, m - IgM, d - IgD, e - IgE) и/или легких цепей (k или l). При электрофорезе белка сыворотки М-градиент выявляется в области b- или g-фракций белка.

Моноклональная гаммапатия закономерно встречается у больных с иммуносекретирующими опухолями, но может обнаруживаться и при других заболеваниях, прежде всего лимфопролиферативных (хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы) и амилоидозе. В ряде случаев, особенно у пожилых пациентов, установить причину моноклональной гаммапатии не удается. У большинства лиц с моноклональной гаммапатией неизвестной природы в дальнейшем развиваются иммуносекретирующие опухоли.

8.7.1. Множественная миелома.

Множественная миелома (миеломная болезнь) - злокачественная иммунопролиферативное заболевание, морфологическим сусбстратом которого являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный протеин.

Эпидемиология.

Множественная миелома составляет 1% всех злокачественных опухолей и более 10% онкогематологических заболеваний. Частота множественной миеломы в популяции - 4 случая на 100 тысяч населения в год. Наиболее часто заболевание развивается у афро-американцев (10/100 тысяч/год), реже всего - у жителей Азии и Океании (2/100 тысяч/год).

Средний возраст, в котором диагностируется множественная миелома, составляет 65 лет. Ранее 40 лет заболевание развивается менее чем у 3% пациентов. У мужчин множественная миелома возникает несколько чаще, чем у женщин (соотношение 1,5:1).

Этиология и патогенез.

Причины возникновения множественной миеломы остаются недостаточно ясными. Повышенная частота развития заболевания отмечена у лиц, перенесших атомную бомбардировку или имевших длительный профессиональный контакт с ионизирующей радиацией. Воздействие асбеста, производных бензола и инсектицидов также сопровождается увеличением заболеваемости. Определенную роль может играть длительная антигенная стимуляция, что доказывается повышенной частотой множественной миеломы у больных с хроническими воспалительными заболеваниями. Развитие множественной миеломы у близких родственников и однояйцевых близнецов свидетельствует у значении генетических факторов и наследственной предрасположенности.

Множественная миелома - клональное заболевание, при котором в костном мозге накапливаются опухолевые плазматические клетки, характеризующиеся клональной реаранжировкой генов иммуноглобулинов и продуцирующие моноклональный протеин. Клеткой-мишенью для злокачественной трансформации являются В-лимфоциты или их более ранние предшественники.

Инфильтрация костного мозга плазматическими клетками приводит к анемии. В связи с увеличенной продукцией моноклонального протеина у больных снижается уровень нормальных иммуноглобулинов. Это, наряду с нарушениями клеточного иммунитета и неспецифической резистентности, способствует возникновению частых инфекционных осложнений. Фильтрация легких цепей иммуноглобулинов через гломерулярную мембрану приводит к повреждению почечных канальцев и миеломной нефропатии. Развитие генерализованного остеопороза, очагов костной деструкции и гиперкальциемии обусловлено секрецией миеломными клетками цитокинов (фактор некроза опухоли, интерлейкины 1 и 6), которые воздействуют на остеокласты.

С внедрением новых лабораторных методов (иммунофенотипирование, анализ кариотипа с помощью FISH-реакции, молекулярно-генетические исследования) выявлены новые важные особенности опухолевого клона при множественной миеломе. Установлено, в частности, что миеломные клетки экспрессируют на своей поверхности CD38 и CD56, при прогрессировании заболевания появляются также CD28 и CD86. При цитогенетическом исследовании наиболее часто выявляются аномалии длинного плеча хромосомы 14, на котором расположены гены тяжелых цепей иммуноглобулинов. Характерны также утрата хромосомы 13 и транслокация длинного плеча хромосомы 1, ассоциирующиеся с плохим прогнозом. Эти же цитогенетические изменения нередко обнаруживаются при моноклональной гаммапатии неизвестной природы, что объясняет развитие в последующем множественной миеломы у многих пациентов. При молекулярно-генетических исследованиях у части больных выявляется мутация ras, имеющая негативное прогностическое значение (в особенности в сочетании с нарушением функции антионкогена р53).

В патогенезе множественной миеломы также имеют значение изменения клеток кроветворного микрокружения, в частности, их инфицирование герпетическим вирусом 8-го типа.

Скорость развития множественной миеломы может существенно варьировать: при индолентном течении заболевание развивается много лет, при агрессивном - несколько месяцев. Клинические проявления обычно возникают, когда масса опухоли составляет около 10¹²/м² клеток. При положительном ответе на стандартную химиотерапию количество опухолевых клеток уменьшается на 1-2 порядка и стабилизируется на этом уровне (фаза “плато”). При прогрессировании множественной миеломы, которое неизбежно происходит при использовании стандартной химиотерапии, возникают новые опухолевые субклоны и заболевание переходит в терминальную фазу.