16.3. Регуляція метаболізму в кістковій тканині

Ремоделювання кісткової тканини регулюється системними (гормони) і місцевими чинниками, які забезпечують взаємодію між остеобластамта та остеокластами (табл. 16.2).

16.3.1. Системні чинники. Утворення кістки до певної міри залежить від кількості та активності остеобластів. На процес їх утворення впливають соматотропний гормон (гормон росту), естрогени та 24,25 (ОН)₂D₃. Вони стимулюють поділ остеобластів і перетворення преостеобластів на остеобласти, тоді як глюкокортикоїди, навпаки, гальмують їх поділ.

Таблиця 16.2. Регуляція процесів ремоделювання кістки

Чинники	Резорбція	Остеогенез
Системні	Паратгормон, 1,25 (ОН)2D3, тироксин і кортизол (у надмірній концентрації)	Соматотропін, кальцитонін, 24,25 (ОН)2D3, тироксин і кортизол (фізіологічна концентрація), інсулін, естрогени, андрогени
Локальні	Інтерлейкіни, інтегрини, вітамін А (у надмірній концентрації)	γ- Інтерферон, остепротегерин, лактоферин, паротин

Паратгормон активує проліферацію клітин-попередників остеобластів, продовжує час їх напівжиття та інгібує апоптоз остеобластів. У кістковій тканині рецептори для паратгормону знаходяться в мембранах остеобластів і остеоцитів. Остеокласти позбавлені рецепторів для даного гормону. Гормон зв’язується з рецепторами остеобластів і активує аденілатциклазу, що супроводжується збільшенням кількості 3’,5’ цАМФ. Це сприяє інтенсивному надходженню іонів Са²⁺ з позаклітинної рідини. Кальцій утворює комплекс з кальмодуліном, далі відбувається активація кальційзалежної протеїнкінази з подальшим фосфорилуванням білків. Зв’язуючись з остеобластами, паратгормон викликає синтез остеокласт-активуючого фактора - RANRL, здатного з’єднуватися з преостеокластами. Введення великих доз паратгормону призводить до загибелі остеобластів і остеоцитів, що супроводжується збільшенням зони резорбції, підвищенням рівня кальцію та фосфатів у крові та сечі з одночасним підвищенням екскреції гідроксипроліну внаслідок руйнування колагенових білків.

Паротин - глікопротеїн, що виділяється привушними та піднижньощелепними слинними залозами. Білок складається з α-, β-і γ- субодиниць. Активним початком паротину є γ-субодиниця, яка впливає на мезенхімальні тканини – хрящ, трубчасті кістки, дентин. Паротин підсилює проліферацію хондрогенних клітин, стимулює синтез нуклеїнових кислот і ДНК в одонтобластах, мінералізацію дентину та кісток, це супроводжується зниженням вмісту кальцію і глюкози в плазмі крові.

Кальцитонін пригнічує активність остеокластів та інгібує вивільнення іонів Са²⁺ з кісткової тканини, наслідком чого є гальмування резорбція кісткової тканини, стимуляція процесів мінералізації, що виявляється зниженням рівня кальцію і фосфору в плазмі крові.

Йодвмісні гормони щитоподібної залози – тироксин (Т₄) і трийодтиронін (Т₃) забезпечують оптимальний ріст кісткової тканини, оскільки підвищують як синтез мРНК інсуліноподобного фактора росту 1 (ІФР-1), так і продукцію самого ІФР-1 у печінці. При гіпертиреозі гальмується диференціювання остеогенних клітин і синтез білка в цих клітинах, знижується активність лужної фосфатази. За рахунок посиленої секреції остеокальцину активується хемотаксис остеобластів, що призводить до резорбції кісткової тканини.

Дія естрогенів на кісткову тканину виявляється в активації остеобластів (пряма і опосередкована дія), гальмуванні остеокластів. Вони також сприяють всмоктуванню іонів Са²⁺ у травному тракті і його відкладенню в кістковій тканині. Жіночі статеві гормони стимулюють продукцію кальцитоніну щитоподібною залозою і знижують чутливість кісткової тканини до паратгормону. Вони витісняють на конкурентній основі кортикостероїди з їх рецепторів у кістковій тканині. Андрогени проявляють анаболізму дію на кісткову тканину, стимулюють біосинтез білка в остеобластах. За умов дефіциту статевих гормонів, який має місце в менопаузі, процеси кісткової резорбції починають переважати над процесами відновлення кісткової тканини, що і призводить до розвитку остеопенії і остеопорозу.

Г

Рис. 16.4. Схема впливу глюкокортикоїдів на обмінні процеси, що призводить до втрати кісткової тканини

люкокортикоїди (кортизол) гальмує синтез колагену I типу, деяких неколагенових білків, протеогліканів і остеопонтину. Вони зменшують кількість клітин, в яких утворюється гіалуронова кислота. Під впливом глюкокортикоїдів прискорюється розпад білків. Глюкокортикоїди гальмують всмоктування іонів Са²⁺ в кишці, що супроводжується зниженням його в сироватці крові та стимулює викид паратгормону, який посилює утворення остеокластів і резорбцію кістки (рис. 16.4). У кінцевому результаті дія глюкокортикоїдів призводить до зменшення кісткової тканини.

Метаболіти вітаміну D₃ регулюють хондрогенез і остеогенез вже в процесі ембріонального розвитку. При відсутності вітаміну D₃ неможлива мінералізація органічного матриксу, при цьому не утворюється судини, а метафізарна кістка не здатна сформуватися належним чином. 1,25(ОН)₂D₃ зв’язується з хондробластами, що знаходяться в активному стані, а 24,25(ОН)₂D₃ – з клітинами в стані спокою. 1,25(ОН)₂D₃ регулює зони росту шляхом утворення комплексу з ядерним рецептором для цього вітаміну, а, зв’язуючись із мембранно-ядерним рецептором, спричинює активацію фосфоліпази С і утворення інозитол-3-фосфату.

Наслідком гіповітамінозу D є рахіт і остеомаляція, які характеризуються порушенням утворення кісткової тканини внаслідок зниження в ній кальцію і фосфору. При остеомаляції порушується звапніння новоутвореної органічної основи, відбувається демінералізація кісткової тканини.

При нестачі та надмірному надходженні вітаміну А в організм дітей порушується ріст кісток і відбувається їх деформація. Ймовірно, ці явища обумовлені деполімеризацією і гідролізом хондроїтинсульфатів, що входять до складу хрящів.

Особливо важливий для метаболізму сполучної тканини, зокрема кісткової, вітамін С. Дія цього вітаміну на кісткову тканину обумовлена насамперед його впливом на процеси біосинтезу колагену, зокрема на реакції гідроксилування проліну та лізину. При вітамінній недостатності порушується утворення колагену: незрілий колаген не здатний зв'язувати іони Са²⁺, тому унеможливлюються процеси мінералізації.

Нестача вітаміну С позначається також на метаболізмі глікозаміногліканів: вміст гіалуронової кислоти зростає в декілька разів, у той час як синтез хондроїтинсульфатів уповільнюється. У кістках виявляють остеодистрофію, деструктивні зміни, розростання фіброзної тканини, різко сповільнюються процеси репаративної регенерації.

При дефіциті вітаміну Е в печінці не утворюється 25(ОН)D₃ – попередник активних форм вітаміну і знижується вміст магнію в кістковій тканині.

16.3.2. Локальні чинники. Простагландини прискорюють вихід іонів Са²⁺ з кістки, збільшують генерацію остеокластів, які руйнують білки кісткової тканини.

Лактоферин – залізовмісний глікопротеїн у фізіологічній концентрації стимулює проліферацію і диференціювання остеобластів, а також інгібує остеокластогенез. Мітогенний ефект лактоферину на остеобластоподібні клітини здійснюється через специфічні рецептори. лактоферин виконує роль фактора росту кістки і може застосовуватися як анаболік при остеопорозі.

Цитокіни, а саме інтерлейкіни у фізіологічній концентрації гальмують ріст, диференціювання і тривалість життя клітин, зменшують утворення колагенази, адгезію ендотеліальних клітин до нейтрофілів і еозинофілів, продукцію оксиду азоту. Внаслідок цього спостерігається зменшення деградації хрящової тканини і резорбція кістки.

Процес резорбції кісткової тканини може активуватися великою кількістю інтегринів, інтерлейкінів і вітаміну А, а також при ацидозі, тоді як гальмують цей процес естрогени, кальцитонін, інтерферон і морфогенетичний білок кістки.

16.3.3. Маркери метаболізму кісткової тканини. Біохімічні маркери дають інформацію про патогенез захворювань скелету і фази ремоделювання кісткової тканини. Розрізняють біохімічні маркери резорбції та формування кістки, що характеризують функції остеобластів і остеокластів.

Проведений з використанням даних маркерів скринінг дає можливість виявити пацієнтів з високим ризиком розвитку остеопорозу; маркери резорбції також можуть бути використані як додаткові критерії в розв’язанні питання про призначення спеціальної терапії при лікуванні кісткової патології.

Маркери резорбції кістки. Під час оновлення кісткової тканини колаген I типу, який становить понад 90 % органічного матриксу кістки і синтезується безпосередньо в кістках, деградує, а невеликі пептидні фрагменти потрапляють у кров або виділяються через нирки. Продукти деградації колагену можна визначати як в сечі, так і в сироватці крові.

До них належать продукти деградації колагену I типу: N- і С-телопептиди та тартрат-резистентна кисла фосфатаза. Ці маркери можна використати для оцінки терапії препаратами, що знижують резорбцію кісток, а також у пацієнтів з порушеннями метаболізму кісткової тканини. При первинному остеопорозі та хворобі Педжета відбувається підвищення у сироватці крові С-кінцевого телопептиду колагену І типу в 2 рази.

Розпад колагену - єдине джерело вільного гідросипроліну в організмі. Основна частина гідроксипроліну зазнає обміну, а надлишок виділяється з сечею у складі невеликих пептидів (ди- та трипептидів), тому вміст гідроксипроліну в крові та сечі відображає баланс катаболізму колагену. У дорослої людини за добу екскретується 15 – 50 мг гідроксипроліну, у молодому віці – до 200 мг. При деяких хворобах, пов’язаних з порушенням структури колагену, наприклад, гіперпаратиреоїдизмі, хворобі Педжета і спадковій гіпергідроксипролінемії, кількість гідроксипроліну в крові та в сечі збільшується.

При зростанні активності остеокластів збільшується вміст кислої фосфатази і вона потрапляє в підвищеній кількості в кровоплин. У плазмі крові активність цього ферменту зростає при хворобі Педжета, онкологічних захворюваннях із метастазами в кістку. Визначення активності цього ферменту особливо важливе при моніторингу лікування остеопорозу й онкологічних захворювань, що супроводжуються ураженням кісткової тканини.

Вміст кальцію та фосфору теж може бути використаний для оцінки стану мінералізації. Для діагностики різних патологічних станів важливе значення має встановлення кількісного співвідношення між вмістом неорганічного фосфору та кальцію в крові. При остеопорозі рівень кальцію в сечі підвищується, рівень фосфору утримується в нормі або знижується.

Маркери формування кістки. Формування кісткової тканини оцінюють за кількістю остеокальцину, кісткового ізоферменту лужної фосфатази і остеопротегерину.

Визначення кількості остеокальцину всироватці крові дозволяє виявити ризик розвитку остеопорозу в жінок під час менопаузи і гормональної замісної терапії. При рахіті у крові дітей знижується вміст остеокальцину і ступінь зниження його концентрації залежить від прояву рахітичного процесу. Значно знижений вміст остеокальцину в крові у хворих з гіперкортицизмом; у пацієнтів, які вживають преднізолон.

Ізофермент лужної фосфатази присутній на клітинній поверхні остеобластів. Лужна фосфатаза відщеплює залишок фосфатної кислоти від органічних ефірних сполук. При надмірному синтезі ферменту клітинами кісткової тканини підвищується його кількість у плазмі крові, тому визначення активності лужної фосфатази, особливо кісткового ізоферменту, є інформативним показником кісткового ремоделювання.