Колониябелсендіруші факторлар (гемопоэтиндер)

Бұл цитокиндер колониястимулдайтын факторлар деп атауының себебі-олар дақылда сүйек кемігінің бағаналы жасушаларынан қан жасушаларының белгілі түрінің колонияларының өсіп-өнуін шақыра алады.Сонымен қатар, гемопоэтиндер иммундық жауап және арнайы емес қабыну жетілген жасушаларының сақталуы мен қызмет етуіне әсер келтіреді.

Бұл топқа сүйек кемігінде in vitro миелоидтық және моноцитарлық тізбектердің қалыптасуын сүйемелдейтін 3 фактор кіреді:ГМ-КСФ (гранулоцитарлық-макрофагалдық колониястимулдайтын фактор), Г-КСФ (гранулоцитарлық КСФ)және М-КСФ (макрофагалдық КСФ).Сонымен қатар бұл топқа тағыда ИЛ-3, 7және 11 жату керек еді, осымен цитокиндердің қазіргі жіктелуі шартты екендігі айқындалады. IFN-y-мен қосылып, адам моноциттерінің U937 тізбегінде АИВ-1 репликациясын тежейді. ГМ-КСФ

КСФ сүйек кемігінің және басқа ағзалардың жасушаларымен (фибробласттармен, эндотелиалды жасушаларымен), макрофагтармен, белсендірілген Т-лимфоциттерімен өндірілетін гликопротеиндер.Олардың синтезін бактериалдық өнімдер,полиэлектролиттер, митогендер және антигендер қоздыра алады.

ГМ-КСФ-алғашқы рекомбинанттық ДНК технологиясымен жасалған адамның гемопоэтикалық гормоны.Негіздейтін тегі адамның хромосомаларының 5-ші жұбында орналасқан.ГМ-КСФ макрофагтардың пісіп жетілуін белсенді түрде қоздырады.ИЛ-3 екеуінің рецепторларының В-тізбектері бірдей болғандықтан әсерлері ұқсас.Г-КСФ сияқты, ГМ-КСФ әр түрлі ситокиндермен әсерлесіп гемопоэтикалық жасушалардың көбеюі мен жетілуін реттейді.Және де ГМ-КСФ жетілген мелиоидты жасушалардың қызметтерін белсендіре алады, соның ішінде, қатерлі меланома жасушаларына қарасты (А375 тізбегі)макрофагтрадың цитотоксикалық әсерін күшейтеді.Сонымен қатар, ГМ-КСФ макрофагтардың тыныстық үрдістерін ұлғайтады. ГМ-КСФ белгілі бір деңгейде, әсіресе IFN-ү-мен қосылып, адам моноциттерінің U 937 тізбегінде АИВ-1 репликациясын тежейді. ГМ-КСФ жетілген нейтрофилдер мен эозинофилдердің бірқатар қызметтерін жоғарылатады:нейтрофилдердің бактериялар мен ашытқыларды фагоцитоздауын белсендіреді;антиденелермен байланысқан нысана жасушаларына нейтрофилдер мен эозинофилдердің цитотолағыштығы әсерлеуіне ықпал етеді. ГМ-КСФ қабынудың белсенді медиаторы-лейкотриен В4 синтезіне қатысты нейтрофилдік 5-липоксигеназаны активтейді. ГМ-КСФ культивацияланған адамның эндотелиалды жасушаларының миграциясы мен көбеюін қоздырады. ГМ-КСФ рецепторлары бірқатар тіндерде табылған:плацентада, олигодендроциттерде және кейбір ісік жасушаларында (меланома, өкпенің жасушааралық карциномасы және қуықасты безі).Сонымен, in vivo өткізілген зерттеулер нәтижесінде ГМ-КСФ макрофагтар мен нейтрофилдердің физиологиялық белсенділігінде зор маңызы бар деп те айта аламыз, сол себептен бір қатар індеттер кезінде, соның ішінде макрофагтардың ішінде көбейетін микробтармен шақырылатын, емдеу және алдын алу шарасы ретінде қолданыла алады.

Г-КСФ-тегі адам хромосомаларының 17-ші жұбында орналасқан, классикалық гемопоэтикалық өсу факторларының бірі. Г-КСФ негізгі өндіруші жасушалары:моноцит/макрофагтар, фибробласттар, тегіс салалы және эндотелиалды жасушалар. Г-КСФ синтезін қоздыратындар-ИЛ-1, ИЛ-6 және ГМ-КСФ.Ол, көбінесе, гранулоциттердің бастауыштары мен жетілген гранулоциттерге әсер келтіріп, эритроциттер,тромбоциттер, нейтрофилдер және эозинофилдердің дамуын қамтамасыз етеді, митогендерге (ЛПС) жауап ретінде фагоциттердің белсенділігін және оттегі өнімін жо,арылатады.Сонымен қатар, Г-КСФ хемотаксикалық белсенділікті көрсетіп, лейкоциттердің миграциясын шақырады;гранулоцитопоэзді қоздыруда ИЛ-3, 6, 11-лермен бірігіп, қызмет етеді;адам эндотелиінде фибрин ұйытқыларын ерітетін протеолитикалық ферменттің-плазминнің плазминогеннен пайда болуына әсер келтіретін плазминоген активаторының белсенділігін жоғарылатып, культивацияланған адам эндотелиінің жасушаларының миграциясы мен пролиферациясын күшейтеді;қуық карциномасына аутокринді өсіру фактор ретінде әсер келтіреді. Г-КСФ-ды енгізгенде тез арада гранулоциттердің саны көбейеді.

М-КСФ-тегі адам хромосомаларының 5-жұбында орналасқан. М-КСФ өндірілуінің индукторлары:ИЛ-3, ГМ-КСФ, IFN-y.Оны фибробластар, эндотелиалды жа сушалар, моноцит/макрофагтар өндіреді.Негізгі биологиялық әсері моноцитопоэзді қоздыруымен және моноцит/макрофагтарды белсендірумен байланысты.ГМ-және Г-КСФ-термен салыстырғанда, нейтрофилдердің хемотаксисының күшті тежегіші болып келеді.Сонымен, КСФ табиғи жағдайда миело/моноцитпоэзді, белгілі бір сатылары мен тізбектеріне әсер етіп, қамтамасыз ететін факторлары ьолып келеді.

Интерферондар (IFN)

Интерферон 1957 жылы инактивтелген грипп вирусымен өңделген тауық эмбрионының аллантоис сұйықтығында болатын белсенді субстанция ретінде сипатталған.Бұл субстанция түрлі вирустардың әсеріне тұрақтылықты өндіре алатыны кейінірек белгілі болды.Кейін интерферондардың синтезі вирустық емес агенттермен (ЛПС, полианиондар,митогендер)индукциялану көрсету мүмкіншілігі туындады.70-ші жылдары иммундық стимуляция кезінде пайда болатын интерферон, яғни «иммундық интерферон»түсінігі пайда болды.Алғашында интерферон тек қана вирустарға қарсы фактор ретінде қарастырылды.Қазір олардың құрамында ісікке қарсы және иммун реттегіш қызметі анықталды.Қазіргі кезде интерферондар цитокиндердің арнайы класына біріктіріліп енгізіліп отыр.

Интерферондардың негізгі 2 түрін ажыратады:І түрі – IFN-a,в, және ІІтүрі – IFN-ү.Лейкоцитарлық интерферондар - IFN-a және IFN.Фибробластық интерферон - IFN-в.Иммундық интерферон – IFN-ү.

IFN-а,в, І-ші түрлі инферондар деп ажыратылуы олардың жалпы аминқышқылдық тізбектерінің, рецепторларының гомологиялығына байланысты.Олар лейкоциттер (IFN-а) және фибробластар(IFN-в) өндіретін, 165-172 аминоқышқылынан тұратын қышқыл протеиндердің тұқымдастығының өкілдері болып келеді, молекулалық салмақтары 16-27,5 кДа жуық. IFN-a мен в синтезін негіздейтін тектер адамның хромомсомаларының 9-жұбына орналасқан. IFN-w күйіс қайыратын малдың эмбриондары мен лимфоциттерінде өндіріледі.Интерферондар вирустық бактерияларға, микоплазмалық және протозойлық індеттерге жауап ретінде, сондай-ақ ИЛ-1, ИЛ-2 мен ІНФ сияқты цитокиндердің әсерінен өндіріледі. IFN-a,в,w биологиялық эффектілері бір-біріне өте қатты ұқсайды, себебі олардың рецепторлары ортақ.Интерферондардың вирустарға қарсы әсерін олардың вирустық геномының транскрипция, трансляция процестерін тежеуімен байланысты.

Интерферондардың ісікке қарсы белсенділігі бірнеше жолмен жүзеге асырылады.Біріншіден – жасуша ішінде аденилатциклаза мен цАМФ мөлшерін арттыру арқылы жасушалардың көбеюін тежейді.Осы кезде жасушаларды фосфорлайтын протеинкиназа А активтеліп жасуша пролиферациясы тежеліп дифференциация үрдісі басталады.Және тағы бір механизм-NK-жасушаларының,Т-киллердің және микрофагтардың қоздырылуымен байланысты.

IFN-a мен в иммундық жауапқа әсері – кейбір цитокиндердің өнімін күшейту (соның ішінде ИЛ-1 мен 2).Жоғары мөлшерлерде IFN-a мен в гуморалдық және жасушалық иммунитеттерді тежейді; бірақ төменгі дозаларда олардың иммунды реттегіш қаситтері байқалады.

IFN-ү 1965 жылы ашылды. IFN-ү негіздейтін гендер хромосомалардың 12-ші жұбында орналасады. IFN-ү-белсендірілген Т-лимфоциттер мен NK-жасушалары өндіретін 20-25 кДа жуық салмағы бар гликопротеин.Т-лимфоциттердің арасында IFN-ү- продуценттері-цитотоксикалық CD8 және хелперлік CD4 жасушалары, бірақ ТхІ мен Тх2 дифференцировкасы кезінде IFN-ү ны тек қана ТхІ өндіреді.Өнімі ИЛ-2, лейкотриндермен және IFN-ү өзімен қоздырылады.Ал ИЛ-10, дексаметазон, циклосприн А IFN-ү синтезін тежейді. Басқа интерферондардың биологиялық әсерлеріне (вирустардың репликациясын тежеу, антипролиферативтік әсер, иммуномодуляциялық әсер)ұқсас болсада да, IFN-үның лимфокиндік жүйесімен байланысты тығыздау, жоғары иммунреттегіш әсері бар.

IFN-ү лимфоциттер мен макрофагтардың арасындағы әрекеттесулерге қатысу, иммундық жауаптың жасушалық және гуморалдық бөліктерін өзара байланысуының реттеу сияқты маңызды қызметтерін атқарады. IFN-ү- макрофагтардың стимуляторы, ол бұл жасушалардың түрлі функцияларының, соның ішінде антигендерді өңдеу және таныстыруын, оттегі мен азоттың активті формалаврының генерациясын, цитокиндердің өнімін белсендіреді.IFN-ү әсерінен ИЛ- мен ИЛ-12 (бұл цитокиннің әсерінен IFN-ү синтезі және Т-хелперлердің Тх1 жаққа қарай жетілуі күшейеді) өнімі жоғарылайды.

IFN-ү Тх2 өнімін төмендетеді.Осы гуморалдық әсерлесулердің нәтижесінде IFN-ү жасушалық имунитеттің дамуын күшейте түсіп гуморалдық иммундық реакцияларды тежейді.

IFN-ү, басқа да интерферондар сияқты, ісікке қарсы және вирустарға қарсы белсенділікті көрсетеді.Т-лимфоциттер мен NK-жасушалардың гуморалдық өнімі ретінде цитотоксикалық эффекттің жүзеге асуына ықпал етеді.Иммун реттеуде маңызды болғандықтан,IFN-ү жасушалық иммунитеттің басты цитокині және гуморалдық иммунитеттің тежегіші болып келеді.

Сонымен, барлық интерферондар-вирустарға және ісікке қарсы күштілігі ір түрлі әсері бар полифунционалдық белоктық факторлар.Интерферондардың барлығында антипролиферативтік әсер байқалады, бірақ IFN-ү ның антипролиферативтік белсенділігі олардан да жоғары.Интерферондардың барлығында иммунреттегіш қасиет бар, олар макрофагтардың, Т-лимфоциттердің және NK-жасушаларының белсенділігін жоғарылатады, Т-киллерлердің бөгде (вируспен зақымдалған, ісік)жасушаларды танып алуда өте маңызды, МНС І класс антигендерінің экспрессиясын көбейтеді,Сонымен қатар МНС І класс антигендердің экспрессиясын жоғарылату қабілеттері бар, бұл қызметті ең белсенді түрде IFN-ү атқарады.

Өсу факторлары

Иммундық жүйемен жанама байланысы бар бірқатар өсу факторлары бар.Олар: эпидермалдық өсу факторы, тромбоциттер өндіретін өсу факторы, инсулин тәрізді өсу факторы, трансформациялаушы өсу факторлар (GTF)а мен в.

GTF- в-ның иммунды жүйенің жасушаларына көрсететін әсері мол.Бұл фактор 1978 жылы белгілі болды.Оның молекулалық салмағы 25 000. GTF- в-ны стромалық жасушалар, макрофагтар, шырышты қабаттардың жасушалары және қатерлі ісіктердің көптеген түрлері өндіреді. GTF- в гемопоэзді, қабыну цитокиндерінің синтезін, лимфоциттердің ИЛ-2,4 пен 7 жауабын, цитотоксикалық NK-және Т-жасушаларының қалыптасуын тежейді.Сонымен қатар, GTF- в шырышты қабаттардың қорғаныс қабілеттілігін күшейтіп, иммуноглобулиндердің синтезін IgA синтезіне ауыстырып дифференциациялаушы әсер келтіре алады.

Хемокиндер

Хемокиндер дегеніміз, цитокиндердің иммунды жүйенің жасушаларының жылжу қабілеті мен белсендірілуін реттейтін арнайы түрі.Соңғы жылдары 40 шақты хемокин табылды, олар цитокиндердің ішінде («хемокин» термині – «хемотаксис» пен «цитокин» терминдерінен туындаған) бөлек подкласқа біріктіріліп, 4 тұқымдастыққа жіктелген:

1. СХС (а-хемокиндері)

2. СС (в-хемокиндері)

3. С(ү-хемокиндері)

4. СХ3С (дельа-хемокиндері)

Хемокиндердің осылай бөлінуі олардың молекулаларының құрамындағы цистеин қалдықтарының салыстырмалы позициясына байланысты.Хемокиндердің молекулалық салмағы 8 ден 12 кДа дейін, ал амин қышқылдық қалдықтары бойынша гомология пайызы 20 дан 70% дейін.Структуралары бірдей молекулалар лейкоциттерді белсендіруге қатысады және қабынудың даму барысында сол жасушалардың жылжуын реттейді.

Соңғы жылдары хемокиндердің әр түрлі патофизиологялық процестерге- созылмалы және жедел қабынуға, жұқпалы ауруларға, антиогенезді реттеуге, ісіктердің өсуіне,гемопоэздің бағаналы жасушаларының көбеюіне белсенді қатысатыны дәлелденген.Қызықты ғылыми жаңалықтардың біреуі-хемокиндерге арналған рецепторлар адамның иммундық тапшылығының вирусына (АИВ- 1) ко-рецептор ретінде табылғаны. CD4 молекуласы АИВ-1-дің беткері гликопротеинімен байланысатын басты рецепторы екені белгілі.Бірақ, қазіргі таңда, жасушаны жұқпалау үшін жалғыз бұл байланыс жеткілікті емес екні айқындалды.АИВ-1 қосымша ко-рецепторларымен байланысуы қажет, осы ко-рецепторлар ретінде хемокиндерге арналған рецепторлар қызмет етеді.Солай, макрофагтардың бетінде ко-рецептор қызметін МІР-1а, МІР-1в және RANTES хемокиндері атқарады.Т-лимфоциттерде қосымша ко-рецептор болып SDF-1 хемокинінің рецепторы шығады (басқа аты – «фузин»).Макрофагтар мен Т-лимфоциттерінде аталған ко-рецепторлары жоқ адамдар АИВ-індетіне резістентті және аурудың дамуына бейім болады.Бұл ғылыми жаңалықтың аса зор практикалық маңызы бар:хемокинді рецепторлардың жасанды блокадасы АИВ індетінің алдын алуда және ЖБИЖС науқастарын емдеуінде қолданады.

NAP-1(neutrofil fctivating protein – 1, нейтрофилдерді белсендіруші ақуыз

1)-а-хемокиндер тұқымдастығына жатады, 6-8 кДа молекулалық салмағын құрайды, әр түрлі жасушалармен өндіріледі (моноциттер, лимфоциттер, гранулоциттер).Негізгі қызметі-нейтрофилдерді белсендіру, соның ішінде: хемотаксисі күшейту, адгезия молекулаларының экспрессиясын, эндотелиалды жасушаларына жабысуды жоғарлату.Сонымен қатар, антиогенездің лизосомалдық ферменттерінің экзоцитозын күшейтеді және комплемент рецепторларының экспрессиясын жоғарылатады.

NAP-2(neutrofil fctivating protein-2 нейтрофилдерді белсендіруші ақуыз

2. а-хемокиндер тұқымдастығына жатады, тромбоциттермен өндіріледі.Негізгі қызметі-хемотаксисі күшейту және нейтрофилдерді белсендіру.

PF-4 (profelet factor-4, тромбоцитарлық фактор-4) а-хемокиндер тұқымдастығына жатады, тромбоциттермен өндіріледі.Базофилдердің ішінен гистаминнің босап шығуына ықпал етеді, эозинофилдердің бетінде IgE- рецепторларының экспрессиясын жоғарылатады, гранулоциттер мен моноциттердің хемотаксисін күшейтеді.

GRO-а (growh regulated oncogene, өсуді реттейтін онкоген)-а-хемокиндер тұқымдасытығына жатады, 7-11 кДа молекулалық салмағын құрайды, моноциттермен, эпителиоциттермен және эндотелициттермен, сонымен қатар ісік жасушаларымен (соның ішінде, меланома жасушаларымен)өндіріледі.Ангиогенез бен ісіктердің кейбір түрлерінің өсуін күшейтеді.

IP-10 (IFN-a, индуцибелді протеин-10)-а-хемокиндер тұқымдастығына жатады, 10-11 кДа молекулалық салмағын құрайды.Эндотелиоциттер, моноциттер, фибробласттар, тимуспен көк бауырдың сромалық жасушаларын өндіреді. Белсендірілген Т-лимфоциттердің хемотаксисі күшейтеді, эндотелий жасушаларының пролиферациясын тежейді.

SDF-1 (stromal cell-devried factor-1; стромалық жасушалармен өндіретін фактор-1) –а-хемокиндер тұқымдастығына жатады,10 кДа молекулалық салмағын құрайды, стромалық жасушалармен, бауыр және бұлшық ет жасушаларымен өндіріледі.Бастауыш В-жасушаларының өсуін, моноциттер мен Т-жасушаларының хемотаксисі күшейтеді.

MIG (monokin induced by IFN-y IFN-y мен индукцияланған монокин)-а-хемокиндер тұқымдастығына жатады, 14-15 кДа молекулалық салмағы бар, IFN-ү мен өңделген моноцит/макрофагтар өндіреді.Негізгі қызметі-ісіктің құрамындағы лимфоциттердің хемотаксисін жоғарылату.

МСР-1 (monocyte chtvoattractant protein-1;моноцитарлық хемоаттрактант ақуыз-1)-в-хемокиндер тұқымдастығына жатады, 11-17 кДа молекулалық салмағы бар.Әр түрлі жасушалармен (моноциттер/макрофагтар, фибробластар және кейбір ісіктердің жасушалары) өндіріледі.Т-лимфоциттердің хемотаксисін күшейтеді, моноцитердің хемотаксисінің белсендірілуін шақырады.

МСР-2 (monocyte chtvoattractant protein-2; моноцитарлық хемоаттрактант ақуыз-2)-в-хемокиндер тұқымдастығына жатады, 7,5-11 кДа молекулалық салмағы бар.Әр түрлі жасушалармен (моноциттер/макрофагтар, фибробласттар және кейбір ісіктердің жасушалары)өндіріледі.Т-лимфоциттердің хемотаксисін күшейтеді, моноциттердің хемотаксисі мен белсендірілуін шақырады.

МСР-3 (monocyte chtvoattractant protein-3; моноцитарлық хемоаттрактант ақуыз-3)-в-хемокиндер тұқымдастығына жатады, 11 кДа молекулалық салмағы бар.МСР-1 мен МСР-2 өндіруші жасушаларымен өндіріледі, эозинофилдер мен Тх-жасушаларының хемотаксисін жоғарылатады,моноциттердің хемотаксисі мен белсенуін шақырады.

МІР-1а (macrophage inflammatory protein-1a, макрофагалдық қабыну ақуызы-1а)-в-хемокиндер тұқымдастығына жатады, 10 кДа молекулалық салмағы бар.Моноциттер/макрофагтар, лимфоциттер, тіндік базофилдермен және стромалық жасушалармен өндіріледі.Моноциттер мен Т-жасушаларының көбеюін тежейді.

МІР-1в(macrophage inflammatory protein-1в, макрофагалдық қабыну ақуызы-1в)-в-хемокиндер тұқымдастығына жатады, МІР-1а-ны қоздыратын жасушалармен өндіріледі, қызметтері де бірдей.

RANTES regulated on activation normal T-cell expressed and secreted; қалыпты Т-жасушаларының белсенуін, экспрессиясын және секрециясын реттеу)-в-хемокиндер тұқымдастығына жатады, 10 кДа молекулалық салмағы бар.Т-лимфоциттер, моноциттер, фибробласттар, және кейбір ісіктердің жасушаларын өндіреді.Т-жасушаларының (соның ішінде Тх), моноциттердің, В-лимфоциттердің және эозинофилдердің хемотаксисін күшейтеді.Базофилдердің ішінен гистаминнің босап шығуына (либерациясына)ықпал етеді.

ETOAXIN(эотаксин)-в-хемокиндер тұқымдастығына жатады, 8-9 кДа молекулалық салмағы бар.Эонотелиалды жасушалары, альвеолалық макрофагтарды, жүрек, өкпе, ішек, айырша без, көк бауыр, бауыр және бүйрек жасушаларын өндіреді.Эозинофилдердің хемотаксисін күшейтеді.

LIMPHOTACTIN (лимфотактин)-а-хемокиндер тұқымдастығына жатады, 10 кДа молекулалық салмағы бар.Тимоциттер мен белсендірілген Т-жасушаларымен өндіріледі. Т-лимфоциттердің хемотаксисін күшейтеді.

NEUTOTACTIN (fractalkine, нейротактин)-дельта хемокиндер тұқымдастығына жатады, жасуша мембраналарымен байланысты хемокиндердің жалғыз түрі.Көбінесе, ми, өкпе және жүрек жасушаларының мембранасында экспрессияланады.Эндотелиалды жасушалардың бетінде нейротактиннің жоғары деңгейде экспрессиялануы қан ағымынан лейкоциттерді, Т-лимфоциттерді және моноциттерді келтіруде зор маңызы бар.

Цитокиндердің биологиялық әсерлері

Цитокиндер қан түзуге, қабынуға және иммундық жауапқа қатысып, ағзаның жүйелік серпілістерін қамтамасыз етеді.

Қан түзу үрдістерінің цитокиндермен реттелуінің қағидалары суретте көрсетілген:

• Жасушалардың жетілу сатыларының әрқайсысы бірнеше факторлар, олардың ішінде негізгі және кофакторлардың реттелуімен өтеді;

• Қан түзу жасушаларының пісіп жетілу кезінде басты факторлар келесі кезекпен ауысып тұрады – ИЛ-3 және бағаналы жасушалардың факторлардың әсері (бағаналы жасушалары және жетілмеген бастауыштарға), ГМ-КСФ әсері (жас миелоидтық жасушаларға) және ИЛ-7 әсері (жетілмеген лимфоидтық жасушаларға);

• Бастапқы факторлар, арнайы цитокиндердің кофакторф ретінде, өзінің әсерін қан түзу тізбектерінің жетілген өкілдеріне де жаяды.Арнайы цитокиндер белсендірілген жасушалардың лайықты тізбектеріне ісер етеді;

• Цитокиндердің қан түзу жасушаларына көрсететін әсері олардың апоптоз бағдарламасын тежеу арқылы сақталып қалуын демеуде және жасушалардың көбеюін қамтамасыз етуде (22-ші сурет).

Цитокиндер қабыну серпілісінің дамуында аса маңызды (5-ші кесте).Бұл серпілістің басталып кетуі, көбінесе, макрофагтар және басқа жергілікті жасушалық элементтер мен эндотелий жасушаларының цитокиндерді өндіруімен байланысты.Жергілікті қабыну үрдісінің ары қарай дамуы және өзін-өзі қолдауы қаннан лейкоциттердің ауысуына, олардың активациясына және цитокиндерді өндіруіне байланысты.Цитокиндер қабынукезінде тіндік үрдістерінің үшеуінің де-экссудация, альтерация және пролиферация қабыну серпілістерінің жүйелік көріністерінің дамуына қатысады.

Қабыну серпілістерінің іске асуын қамтамасыз ететін және жалпы иммундық қорғаныстың алғашқы цитокиндерін өндіретін белсендірілген макрофагтар мен моноциттер.Олардың арасынан қабыну цитокиндерін іріктеп алуға болады:ИЛ-1,ИЛ-6 және ФНО-а.

Бұл цитокиндердің қабынуға қосатын үлесі және оларға байланысты үрдістері 5-ші кестеде көрсетілген.

Иммунды жүйенің жасушаларының өнімі болғандықтанғ цитокиндердің иммунды жауапта зор маңызы бар:

• Т-лимфоциттерге антигенді презентациялайтын МНС молекулаларының экспрессиясын жоғарылатып, антигенді танып алуға көмектеседі.МНС молекулаларының экспрессиясы интерферондардың әсерінен жоғарылайды, соның ішінде IFN-ү МНС антигендерінің 1 де ІІ де классының экспрессиясын қоздыра алады.;

• Цитокиндер жасушааралық арақатынастарға жауапты адгезия молекулаларының иммунды жасушалардың бетінде экспресиялануына себепкер болады.Бұл қызметті, біріншіден, ИЛ-1 мен 6, ФНО-а және интерферондар атқарады;

• Кейбір цитокиндер иммунокомпетентті жасушалардың миграциясына әсер келтіреді. Мысал үшін, ГМ-КСФ пен ІНФ-а дендритті жасушалардың миграциясын күшейтеді. Макрофагтар мен лимфоциттердің хемотаксисін нешетүрлі цитокиндер (соның ішінде ИЛ-1) және әсіресе в-хемокиндерді іске асырады;

• Цитокиндер арасында моноциттер мен макрофагтарды қоздыру факторлары ерекше көпшілікте. Оларға қабыну серпілісін қамтамасыз ететін цитокиндер жетеді: ИЛ-1, ІНФ-а, ИЛ-6, ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ, хемокиндер. Макрофагтардың ең белсенді қоздырушысы - IFN-ү;

• Цитокиндер өздігінен лимфоциттерді қоздыра алмайды. Олар лимфоциттердің активациясы мен кейінгі пролиферациясында кофактор ретінде қызмет етеді. Сонымен қатар ИЛ-2 Т-лимфоциттерді, ал ИЛ-4-в-лимфоциттерді қоздыра алады.

• Цитокиндер (IFN-ү, ИЛ-2 және ИЛ-12) цитотаксикалық жасушалардың пісіп жетілуін негіздейді. Және олар Т-хелперлердің Тх1 және Тх2 субпопуляцияларына бөлінуін реттейді.ИЛ-2 мен IFN-ү пісіп жетілудің Тх1 бағытында дамуын қолдайды, ал ИЛ-4 пен GTF-в Тх2 қалыптасуына ықпал етеді. В-лимфоциттерге қатысты әсер, көбінесе, иммуноглобулиндердің синтезін реттеуде;

5-ші кесте.Қабынудың дамуындағы цитокиндердің маңызы

Цитокині	Қабыну серпілісіне қатысуы
ИЛ-1	Прокоагуляттық активтілікті күшейту және тамырлардың өткізгіштігін жоғарылату (жергілікті гипермияға, тромбозға және стазға, ісіну мен клеткалық инфильтраттарға әкелетін қанның сұйқтығының және формалық элементтерінің сыртқа шығуына жағдай жасалады), тамырларды кеңейту, адгезия молекулаларының экспрессиясын, макрофагтардың, нейтрофилдердің және Т-лимфоциттердің хемотаксисін күшейту, супероксидрадиалдардың және азот оксидінің, монокиндердің және простагландин Е2-нің қалыптасуын күшейту, Т-және В-лимфоциттерді костимуляциялау, сүйек пен шеміршектің резорбциясы.Миелопоэзді белсендіру (нейтрофилдік лейкоцитоз), дене температурасын жоғарылату, жедел фазасының ақуызының синтезін күшейту
ІНФ-а	Тамырлардың кеңеюі, адгезия молекулаларының экспрессиясының күшеюі, ангиогенезді белсендіру, липидтердің катаболизімінің күшеюі, макрофагтар мен нейтрофилдердің белсенуі, монокиндер мен Е2 простагландинінің өндірілуінің жоғарылауы, супероксидрадикалдарды және азот оксидінің қалыптасыуы, жасушалардың жойылуы (апоптоз), Т-лимфоциттердің костимуляциясы, миелопоэздің реттелуі.Септикалық шоқты негіздейтін гуморалдық фактор.
ИЛ-6	Жедел фаза белоктарының өндірілуін күшейту,Т-және В-лимфоциттердің костимуляциясы, макрофагтарды қоздырады, супероксидрадикалдардың өнімін және адгезия молекулаларының экспрессиясын күшейтеді.Қабынулық цитокиндер мен простагландаин Е2 секрециясын тежей отырып қабынуға қарсы әсер көрсетеді.Нейтроэндокриндік жүйеге әсер етеді, қызба мен АКТГ өніміне әкеледі.АКТГ өнімін жоғарылата түсіп, ИЛ-6стрестік серпілістердің, соның ішінде глюкокортикоидтердің тежегіш әсерімен байланысты, қалыптасуына қатысады.
ГМ-КСФ	Миелопоэзді белсендіру, нейтрофилдерді, макрофагтарды қоздыру,Т-лимфоциттердің костимуляциясы.Ангиогенезді, жедел фаза белоктарының өнімін, нейтрофилдер мен макрофагтардың хемотаксисын күшейтеді.
Г-КСФ	Гранулоцитозды белсендіру, нейтрофилдерді қоздырады, супероксидрадикалдардың өнімін күшейтеді.
М-КСФ	Моноцитопоэзді белсендіру және макрофагтарды қоздыру.
ИЛ-12	Тх1 қалыптасуына және Т-БАС жасушаларының қалыптасуымен иммундық қабынудың дамуына ықпал етеді.
INF-y	Макрофагтарды белсенді түрде қоздыру, МНС молекулаларының экспрессиясын және адгезия молекулаларының экспрессиясын күшейту, супероксидрадикалдардың және азот оксидінің қалыптасуын қоздыру (бас қоздырушысы).
ИЛ-4	Адгезия және МНС молекулаларының экспрессиясын күшейту.Азот оксидінің қалыптасуын күшейтеді, аллергиялық қабынуды демейді,оның негізгі факторы,БАС-ты тежейді.
а-хемокиндері	Нейтрофилдердің хемотаксисі мен белсенуі, ангиогенез стимуляциясы, азот оксиді мен суперрадикалдардың өнімін күшейту, макрофаг/моноциттердің, эндотелиалды жасушаларының, фибробласттардың және мес жасушаларының хемотаксисі.
В-	Макрофагтардың, эозинофилдердің, лимфоциттердіңбелсенуі мен

• Эффекторлық иммунды қызметтердің іске асуы цитокиндердің белсенділігіне де байланысты.Т- және NK-жасушаларының цитотоксикалық әсері оларды өндіретін тегі бөтен нысана жасушаларының некрозы мен апоптозын шақыра алатын ІНФ-а мен в, INF-y-ға байланысты.

Сонымен, цитокиндердің иммунды жауаптың бастапқы сатысында зор маңызы бар, олар макрофагтар мен антиген арнаулы жасушаларының негізгі қызметтерінің дамуын қолдайды:лимфоциттермен әсерлесу, олардың белсендірілуі мен көбеюі, белгілі бір деңгейде – эффекторлары жасушалардың қалыптасуы.

Цитокиндерді клиникада қолдануы (цитокиндік және антицитокиндік терапия)

Қазіргі таңда цитокиндерді және олардың антогонистерін клиникалық бағытта қолдану тәсілдері кең қолдануда.Цитокиндік және антицитокиндік терапия онкологиялық, аутоиммундық, аллергиялық және жұқпалы аурулардың ем шарасы ретінде және трансплантация кезінде қолданылады.

Көптеген жұқпалы, аллергиялық және аутоиммундық аурулар кезінде көбінесе созылмалы түрге ауысатын қабыну серпілісі дамиды.

Қабынудың дамуында ең маңызды болып IFNy, TNFa және ИЛ-1 келеді. IFNy макрофагтарды белсендіреді:олардың МНСІІ класс молекулаларының экспрессиясын, цитокиндерді, соның ішінде TNFa мен ИЛ-1, өндіруін, бактерицидтік қабілеттерін күшейтеді. ИЛ-1 өз кезегінде Тх1 белсендігін арттырып, олардың IFNy өндіруін күшейтеді. IFNy мен TNFa бірігіп ағзаның әр аймақтарында көптеген жасушалардың жинақталуына себепкер болатын жасушааралық адгезия молекулаларының (ІСАМ-1,ЕІАМ-1, І класс МНС) экспрессиясын кұшейтеді.Сол кезде белсендірілген макрофагтар қоршаған тіндерді зақымдайды.

Қабынулық цитокиндердің табиғи ингибиторлары ретінде ИЛ-4, ИЛ-10, GTFB, ИЛ-1 рецепторлық антогонисті (ИЛ-1-ра), және ИЛ-1 мен TNFa рецепторларының еріген компоненттері қолданыла алады.

ІgЕ шамадан тыс өнімімен негізделген аллергиялық серпілістеғр кезінде ИЛ-4тің тіке антогонистін – TNFaны, ІgЕ өнімінің селективті тежегішін – ИЛ-8ді, ИЛ-4пен индукцияланған ІgЕ өнімін тежейтін ИЛ-10ды, сонымен қатар Т-лимфоциттердің IFNy, ИЛ-4 және ИЛ-10 өндіруін реттейтін ИЛ-12-ні қолданған жөн.Жұқпалы аурулар кезінде септикалық шоқтың алдын алу бағытында ИЛ-1-ра және TNFa ға түзілген моноклоналық антиденелер құрамына кірген препараттарды қолданады. IFNy ның да белсенді антимикробтық әсері бар, ол патогендік микроорганизмдердің кең спектріне қарсы макрофагтық белсенділікті қоздыру арқылы жүзеге асады.

Цитокиндер препараттары мүшелер мен міндеттерін трансплантациясы кезінде де қолданыла алады.Бұл салада ИЛ-1, ИЛ-1-ра еріген рецепторлары, ИЛ-2 рецепторларымен байланысу қабілеті бар, бірақ оның биологиялық белсенділігінен ажыратылған мутанттық аналогтары қолданылады.

Қазіргі таңда цитокиндік/антицитокиндік терапияның ең дамыған тәжірибесі рак иммунотерапиясы саласында жинақталған.Ісік жасушалары цитокиндер өнімі арқылы иммундық механизмдердің активтілігін төмендететіні баршаға мәлім.Осы қызметті GTFa мен В, ИЛ-10, простагландин Е2 орындауы мүмкін.Сонымен қатар, иммунды жауапты ықпал ететін ГМ-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-6 және ИЛ-8 факторларын өнджіретін меланома жасушалары сияқты эффекторлары жасушаларда кездеседі (6-шы кесте).

6-шы кесте.Цитокиндердің ісік жасушаларына көрсететін әсері

Цитокині	Ісік жасушаларына Тікелей әсері	Ісік жасушаларының мембрандық Антигендерінің Экспрессиясына әсері	Иммундық жүйе арқылы ісікке әсері
IFN-а, в	Цитостатикалық	МНС І классының антигендерінің Экспрессиясын күшейту	Макрофаг/моноциттер мен NK–жасушаларын белсендіру
IFNy	Цитостатикалық, Цитолитикалық	МНС І және ІІ классының антигендерінің, адгезия молекулаларының экспрессиясын күшейту	Макрофаг/моноциттерТк менNK –жасушаларын белсендіру
ИЛ-1	өсіру эффекті болуы мүмкін	Адгезия молекулаларының экспрессиясын күшейту	Тк мен ЛАЖ-жасушаларын белсендіру
ІНФ-а	Цитостатикалық	Адгезия молекулаларының экспрессиясын күшейту	Тк белсенуі мен әсер етуіне қатысу, ангиогенездің модуляциясы
ІНФ-в	Цитостатикалық, Цитолитикалық	Адгезия молекулаларының экспрессиясын күшейту	Тк ісеріне қатысу
ИЛ-2	өсіру эффекті болуы мүмкін	Адгезия молекулаларының экспрессиясын күшейту	Тк мен ЛАЖ-жасушаларының қалыптасуына қатысу
Ил-7	өсіру эффекті болуы мүмкін	Адгезия молекулаларының экспрессиясын күшейту	Тк мен ЛАЖ-жасушаларының қалыптасуына қатысу
Ил-6	Көп ошақты миелома кезінде өсіру эффекті болуы мүмкін (аутокриндік)	Адгезия молекулаларының экспрессиясын күшейту	Тк – жасушаларының қалыптасуына қатысу
Ил-4	Көп ошақты миелома кезінде өсіру эффекті болуы мүмкін (аутокриндік)	Көп ошақты миелома кезінде өсіру эффекті болуы мүмкін (аутокриндік)	Ісікке қарсы ТхІ жауабын тежеу;Тк мен антиденелердің қалыптасуына қатысу
Ил-10	Көп ошақты миелома кезінде өсіру эффекті болуы мүмкін (аутокриндік)	Көп ошақты миелома кезінде өсіру эффекті болуы мүмкін (аутокриндік)	Ісікке қарсы ТхІ жауабын тежеу
Ил-5	Көп ошақты миелома кезінде өсіру эффекті болуы мүмкін (аутокриндік)	Көп ошақты миелома кезінде өсіру эффекті болуы мүмкін (аутокриндік)	Эозинофилдер, мкарофагтардың және ЛАЖ-жасушаларын белсендіру
Ил-12	Көп ошақты миелома кезінде өсіру эффекті болуы мүмкін (аутокриндік)	Көп ошақты миелома кезінде өсіру эффекті болуы мүмкін (аутокриндік)	ТхІ орындайтын қорғанысты күшейту, ЛАЖ жасушаларының қалыптасуы
Гм-КСФ	өсіру эффекті болуы мүмкін	Көп ошақты миелома кезінде өсіру эффекті болуы мүмкін (аутокриндік)	Эозинофилдер, макрофагтарды, Тк және нейтрофилдерді белсендіру
Г-КСФ	өсіру эффекті болуы мүмкін	Көп ошақты миелома кезінде өсіру эффекті болуы мүмкін (аутокриндік)	Нейтрофилдерді белсендіру
GTF-в	өсіру эффекті болуы мүмкін	Көп ошақты миелома кезінде өсіру эффекті болуы мүмкін (аутокриндік)	ТхІ орындайтын қорғанысты әлсіздендіру

Қазіргі таңда иммундық жүйенің ісікке қарсы белсенділігін тежейтін факторларды алыстату және ісіктің дамуына қарсы иммундық жауапты күшейту әдістерінің зерттелуі жүргізілуде.Қатерлі ісіктердің емінің нәтижелі әдістердің бірі ретінде цитокиндік/антицитокиндік терапия қолданылады.(7-ші кесте)

7-ші кесте.Интерферондардың және интерлейкиндердің препараттарының клиникада қолдануы (дәстүрлі емдеу әдістерімен қатар)

Цитокины	Қолдану әдісі	Көрсетулер
Лейкоцитарлық интерферон (құрамында IFN-а мен в, ИЛ-1, ІНФ-а және басқа бірқатар цитокиндер бар)	Көк тамырға, бұлшықетке, тері астына аптасына 2-3 рет 0,1-1млн МЕ	Емшек рагі, базалды-жасушалық рак, Т-лимфомалар, Капоши саркомасы және т.б
Рекомбинанттық IFN-а	Көк тамырға аптасына 2-5 рет 2-30 млн МЕ	Лейкоздар (миелоидтық, шаштәрізді-жасушалық), жайылған миелома, емшек, бүйрек, бас/мойын рактері, остеосаркома, глиома, медуллобастма, меланома және т.б
Рекомбинанттық IFN-в	Көк тамырға аптасына 2-5 рет 2-30 млн МЕ	Емшек рагі, сүйекке жайылған метастазалар, меланома.
Рекомбинанттық IFN-ү	Көк тамырға аптасына 2-4 рет 10-20 млн МЕ	Лейкоздар
Рекомбинанттық ИЛ-2	Көк тамырға аптасына 2-3 рет 1-10 млн МЕ жәнежоғары;әдетте ЛАТ-терапиясымен қосарластырып	Бүйрек рагі, меланома, жедел лейкоздар, өкпе аденакорциномасы, лимфомалар, бауыр обыры, глиобластамалар, медуллобластомалар.
Рекомбинанттық ИЛ-1в	Көк тамырға тамшымен	әр жерде орналасқан ісіктерді тәжіребеленген
Рекомбинанттық ИЛ-12,рекомбинанттық ИЛ-4 және ИЛ-10	Көк тамырға	әр жерде орналасқан ісіктерді тәжіребеленген(бүйрек рагі, меланома, ретукулокеталық саркома, тоқ ішектің карциномасы және т.б)
Г-КСФ,ГМ-КСФ	Көк тамырға аптасына 2-3 рет 5-10 мкг/кг	Ісіктерді емдеудегі химиотерапия кезінде миелопоэзді қалпына келтіру.

Цитокиндермен емдеу әдісі тек қана жүйе көлемінде емес, жергілікті түрде де қолданылады (тіндердің экзогендік зақымдалуында:жарақаттану, күю,трофикалық ойық жаралар, некроздар, көздің мөлдір қабығының жарақаттануы кездерінде;жоғары қауіпті топтпрға жататындардың (қарт адамдар, диабетпен науқастанғандар, радиациямен жарақаттанғандар, иммунжетіспеушіліктері бар)жараларының бітуі нашарлағанда, ауыз қуысының, ас қорыту жолдарының, жоғары тыныс алу жолдарының, несеп-жыныстық ағзаларының шырышты қабаттарының, сүйектің, терінің қабыну аурулары кезінде).

Цитокиндік-антицитокиндік терапияның кейбір асқынулары мен шектеулері

Цитокиндер in vivo орташа дозаларда енгізілсе, олардың қалыпты әсерлерін жүзеге асыруға болады.Бірақ, цитокиндердің әсерінің плейотропты болуынан иммунологиялық үрдістеріне керексіз балама әсерлер пайда болуы мүмкін.Сонымен қатар, цитокиндер иммундық жауабы мен гемопоэзді ғана емес , басқа да биологиялық процестерге қатысады.Солай, олар кардиоваскулярлық, бүйректік немесе бауырлық бұзылыстарды және басқа мүшелер мен жүйелердің қызметтерінің бұзылуын шақыра алады.Мысалы үшін, интерферондар мен ИЛ-2 қабылдаған науқастарда терең шаршау, сөйлеу қабілеті өзгеруі және ұйқышылдықпен әсерлескен гипотиреоидизм қалыптасуы мүмкін.

Ал егер жоғары, токсикалық дозалар егілсе цитокиндердің әсерінің негізі-жергілікті-бұзылады, бүкіл цитокиндік тордың қоздырылуы байқалады.

Төмендегі 8-ші кестеде цитокиндік терапияның нәтижесінде (мысал үшін, қатерлі ісіктерді емдегенде)жиі байқалған асқынулар келтірілген.

Цитокиндік терапияның жиі байқалатын асқынуы болып нейроұлағыштық келеді.

Цитокиндермен емделетін науқастарда екі түрлі нейроұлағыштық әсер байқалады:жедел және оның соңында болатын созылмалы фазалар.Жедел фазада органикалық сиптомдар байқалады – грипп-тәрізді синдром.Бұл синдромға:қызу,тону, бас ауруы, шаршау кіреді.Олар әдетте препаратты қолданған кейін 2-4 сағатта пайда болады да 6-142 сағатқа дейін сақталады.Аталған көріністер емдеудің 1-3 апталарында байқалады.Жедел фазаның ауырлығы препараттың мөлшеріне, қолнау әдісі мен тәсіліне және түріне байланысты болады.

8-ші кесте.Цитокиндердің токсикалық әсерінің синдромдары

Синдромы	Негізгі көріністері	Қолданылған цитокиндері	Синдромның дамуына қатысатын цитокиндер
Грипп-тәрізді	Әлсіздену, тәбеттің бұзылуы, жүрек айнуы, анимия, бұлшық ет ауруы	IFN-а, IFN-ү,Г-КСФ,ГМ-КСФ, М-КСФ,ИЛ-1,2және 3	ИЛ-1 және т.б.
Капиллярлардың өткізгіштігінің жоғарлату синдромы	Капллялардың өткізгіштігінің жоғарылауы, қанның сұйықтығының жоғарлауы, шөлдеу, ісінулер (соның ішінде, өкпе ісінуі)	ИЛ-2, ГМ-КСФ	ІНФ-а,ИЛ-1,хемокиндер
Септикалық шок тәрізді синдром	Қан қысымының күрт төмендеуі, қызба, метаболикалық ацидоз, бактериемсыз қалыптасқан диссеминацияланған тамырішілік коагуляция	ІНФ-а,ИЛ-1	ІНФ-а,ИЛ-1және ИЛ-6

Цитокиндердің деңгейін қан сары суында тұрақты молшерін қамтамасыз ететін әдістерінің қысқа мерзймде цитокиннің концентрациясын жоғарлатуға арналған әдістерге қарағанда токсикалық әсерй жоғары болып келеді.

Цитокиндік терапияның 1-2 аптасынан кейін созылмалы нейроұлағыштықты келесі көріністері байқалады:неврастения, ұйқышылдық, бас ауруы, қызу «субфебрилетит» анорексия және летаргия.Тұрақты терапия кезінде сонымен қатар психомоторлық білгіштік және психиатриялық өзгерістер пайда болуы мүмкін.Мидың фронталдық субкортиалдық аймағының дисфункциясының көрсеткіші-команың дамығаны да белгілі.Бұл симптомдар терапияның алғашқы кездерінде де орын алуы мүмкін.

Нейроұлағыштықтың созылмалы фазасы цитокиндерді қолданудың барлық әдістерінде (мөлшері, қолдану реті, енгізу тәсілі)кездеседі, бірақ,ол цитокинді жоғары мөлшерде және екі айдан астам мерзімінде қолданғанда даму мүмкіншілігі жоғары.Әсіресе ми зақымдалуынан кейін және бауыр дисфункциялары бар қарт науқастарда созылмалы нейроұлағыштықтың дамуы әбден мүмкін.