Immunologialy_1179_t_1257_zimdilik

Иммунологиялық төзімділік

Иммунологиялық төзімділік дегеніміз – белгілі бір антигенмен шақырылған және осы антигенге арнайы иммунологиялық жауаптың болмауы (ареактивтілік). Ал басқа антигендерге қалыпты иммундық жауап сақталады. Төзімділік иммундық тапшылық жағдайлардан мүлдем өзгеше, себебі иммундық тапшылық жағдайлар кезінде иммундық жүйенің бұзылыстары салдарынан көпшілік антигендерге иммундық жауап қалыптаспайды немесе төмендейді.

Төзімділік құбылысын теориялық түрде алғаш рет Ф. Бернет тұжырымдады. Клон сұрыптау теория бойынша эмбрионалды кезеңде, ағзаның антигендерімен әрекеттесуге қабілеті бар лимфоциттер клоны элиминацияланады. Тек «бөгде» антигендерге жауап бере алатын лимфоциттер клоны ғана қалады. Қорыта айтқанда, организмнің «өзінің» антигендеріне ареактивтілік – иммунологиялық төзімділік қалыптасады.

Осы көзқарастан айтқанда иммунологиялық төзімділік дегеніміз – белгілі антигенмен кездесу нәтижесінде түзілген, осы антигенге арнайы және осы антигенге жауап беретін лимфоциттердің клонының болмауымен сипатталатын иммунологиялық ареактивтілік.

70-ші жылдары Т-супрессорлардың ашылуына байланысты, иммунологиялық төзімділік – белгілі антигенге иммундық жауаптың болмауы оған қарсы жауап беретін жасушалардың болмауы емес, ол Т-супрессорлардың жұмысымен қалыптасатын активті жағдай деп есептелді (Р.В.Петров). Организмде аутореактивті клондардың біраз мөлшер болады, бірақ олардың қызметін Т-супрессорлардың сәйкес клондары басады деп есептеледі. Осы позициядан қарағанда аутоиммундық үрдістер кезіндегі төзімділіктің бұзылуы Т-супрессорлардың қызметінің төмендеуімен түсіндіріледі.

Қазіргі кездегі эксперименталды және теориялық мәліметтерді жинақтай келе иммунологиялық төзімділіктің проблемалары біршама күрделенді.

Біріншіден, тимуста аутореактивті клондардың теріс сұрыптау нәтижесінде жойылатынының молекулярлы механизмдері анықталады. Сондай-ақ, В-лимфоциттердің де аутореактивті клондары сүйек кемігінде жойылады.

Тимуста іТ-лимфоциттер антигентанушы рецептор көмегімен меншікті антиген молекулаларын МНС нәруыздарымен комплекс түрінде АТЖ-ның бетінде анықтайды да, тек бірінші – арнайы белгіні алады. іТ-лимфоциттер функционалды жетілмеген жасуша болғандықтан екінші – костимулдаушы белгіні ала алмайды, бұл белгі жасушаны апоптоздан сақтайды. Нәтижесінде меншікті антигендерге жауап бере алатын Т-лимфоциттер клоны апоптоздан жойылады. Ал, «бөгде» антигендермен әрекеттесуге қабілеті бар қалған клондар тимустан шығып периферияға жылжиды.

Сүйек кемігінде де, В-лимфоциттердің дифференцировкасы аяқталған кезде жоғары көрсетілген сұрыпталу жүреді. В-лимфоциттердің жетілмеген клондарының бетінде ІgМ-рецепторы ғана біраз мөлшерде болады, ол рецепторлар меншікті антигендерге арнайы болып табылады, сондықтан сол антигендермен байланысқан кезде блокада қалыптасады. Өздерінің жетілмегеніне байланысты В-лимфоциттер екінші белгіні ала алмайды (бұл белгі В-лимфоциттердің пролиферациясы мен дифференцировкасын ынталандырады), нәтижесінде В-лимфоциттер клоны апоптозға кетеді немесе анергия жағдайына ұшырайды. Қазіргі кезде иммунологтардың көпшілігі иммундық жүйесінің орталық мүшелеріндегі дифференцировка үрдісі кезіндегі аутореактивті клондардың жойылуы – клонды делеция – табиғи төзімділіктің негізгі механизмі деп есептейді. Бірақ, теріс сұрыпталу нәтижесінде Т-, В-лимфоциттердің клонды делециясы өткенімен, табиғи төзімділіктің түзілуінде басты қызметті аутореактивті Т-хелпердің жойылуы атқарады.

Осылайша 50-шы жылдары Ф. Бернет ұсынған клон-дефицитті механизм дәлелденді. Қазіргі кезде аутореактивті клондар бүкіл өмір бойы пайда болуы мүмкін деп есептелінеді. Бірақ, бұл аутореактивті клондар иммунитеттің орталық мүшелерінде теріс сұрыпталу кезінде жойылады.

Екіншіден, иммундық жүйенің шеткі мүшелерінде жұмыс атқаратын бірқатар реттегіш механизмдер анықталды. Ол механизмдердің бұзылыстары төзімділктің бұзылуына және аутоиммундық ауралардың пайда болуына әкелуі мүмкін. Сонымен, орталық тимусішілік теріс сұрыптаудан басқа шеткері механизмдер де бар, олар бір-бірін толықтырады немесе қайталайды.

1.Шеткері механизмдерге антигентаныстырушы жасушалардың (макрофагтар мен В-лимфоциттер) қызметі жатады. Бұл жасушалар қалыпты жағдайда Т-хелперлердің негізгі костимуляторы болып табылатын В7 нәруызын синтездемейді.

Барлық аутоантигендер тимусқа түспеуі мүмкін деп Т-лимфоциттердің антигентәуелсіз дифференцировкасы бөлімінде ескерілген. Сондықтан, теріс сұрыпталу үрдісінен кейін кейбір аутореактивтіклондар қан айналымына шығып, аутоиммундық агрессияның себебі болуы мүмкін. Бірақ меншікті антигенді таныған іТ-лимфоциттердің активациясы үшін АТЖ-дан екінші белгі түсуі керек, егер де бұл белгі түспесе, аутореактивті клон шеткі мүшелерде жойылады.

Организмнің ескірген жасушаларын бауырдың В-лимфоциттер утилизациялайды. Бұл үрдіс кезінде аталған жасушалар меншікті антиген эпитоптарын жасуша бетіне алып шығады. Бірақ, бактериалды стимуляторсыз бұл жасушалардың бетінде В7 нәруызы экспрессияланбайды, сондықтан, аутореактивті Т-хелперлер іске қосыла алмайды және аутоиммундық үрдіс дамымайды. Яғни, егер де организмде жұқпа ошағы болмаса макрофагтар мен В-лимфоциттердің бетіндегі меншікті антигендерді таныған аутореактивті іТ-хелпер, екінші белгіні ала алмау нәтижесінде анергияға немесе апоптозға ұшырайды. Егер де организмде жұқпа ошағы болса, онда ол аутоиммундық аурудың пайда болуына жеңіл ықпал етеді. Бұл жағдай көптеген клиникалық және эксперименталды мысалдармен дәлелденген. Қорыта айтқанда, егер де меншікті антигендермен қоса бактерия қабырғасының компоненттерін бірге қосса, жануарларда аутоиммундық аурулар жеңіл дамиды.

2.Екінші шеткері механизмге аутореактивті клондардың жұмысын басатын супрессор-клеткаларының қызметі жатады. Супрессор-клеткаға СD8+ Т-супрессордан басқа, Тх1 және Тх2 жасушалары жатады.

3.Шеткері мүшелерде иммунологиялық төзімділіктің сақталуына антиидиотипті антиденелер қатысады. Олар антигеннің кеңістіктегі құрылымын қайталай отырып және Т-лимфоциттерді арнайы белгімен қамтамасыз ете отырып, антигентанушы рецепторларының блогына әкеледі. Ал, екінші костимулдаушы белгінің түспеуі салдарынан аутореактивті клондар апоптоздан жойылады.

4.Соңғы кездері аутореактивті Т-киллерлердің клондарының аутоантигендерді анықтау кезінде апоптоз нәтижесінде жойылуына көп көңіл бөлінуде. Егер Т-киллердің антигентанушы рецепторы организмнің меншікті антигенімен І-ші класс МНС нәруыздарымен комплекс түрінде арнайы байланысса, активтенген Т-киллер Ғаs-лиганд нәруызын экспрессиялай бастайды (FasL), бұл нәруыз нысана жасушаның апоптозының басталуына қатысады. Т-киллерлер үнемі Fas рецепторлы нәруызын синтездейді. Ал Fas рецепторлы нәруызы FasL әрекеттесуі апоптозды шақырады. Егер екі активтенген аутореактивті Т-киллер кездессе, олар бір-бірін апоптоз арқылы жояды, ал бұл үрдіс аутоиммундық үрдістің дамуын тоқтатады.

19 сурет. Аутореактивті Т-киллердің жойылуындағы апоптоздың маңызы

Берілгендер:

FasL –лимфотоксин (ТNF-β)

Жасанды төзімділік

Төзімділікті тек эмбрионалды кезеңде ғана емес, ересек организмде де қалыптастыруға болады. Төзімділікті қалыптастыру (немесе табиғи төзімділікті қалпына келтіру) аутоиммундық және аллергиялық ауруларды емдеуде, сондай-ақ трансплантаттың кері қайтуының алдын алу үшін өте қолайлы.

Жасанды төзімділіктің механизмдері табиғи төзімділіктің механизмдерімен ұқсас, бірақ, мұнда шеткері механизмдер, яғни клоналды анергия, супрессия және апоптоз басты қызмет атқарады.

Жасанды төзімділікті қалыптастыру үшін бірқатар заңдылықтарды есте сақтау керек.:

1. Антиген жетілмеген Т- және В-лимфоциттермен әрекеттескен кезде жасанды төзімділік жеңіл қалыптасады. Сондықтан, жасанды төзімділікті қалыптастыру кезінде иммунодепресивті әсер ету керек, яғни иммунодепресанттарды қолдану жасанды төзімділіктің қалыптасуын біршама жеңілдетеді.

2. Антигеннің сипаттамасын ескеру керек:

• Антигеннің мөлшері. Төзімділікті антигеннің немесе өте үлкен мөлшерімен, немесе өте төмен мөлшерімен шақыруға болады. Орта мөлшердегі антигендер иммундық жауапты шақырады. Төзімділікті сақтау үшін организмде антигеннің біраз мөлшері үнемі болуы керек.

• Антигеннің күші. Әлсіз антигенге қарсы төзімділікті шақыру күшті антигенге қарағанда жеңіл.

• Антигеннің құрылысы. Антигеннің құрылысы қарапайым болса төзімділік жеңіл қалыптасады. Күрделі комплексті антигендер, мысалы, бактериалды жасушалар нашар толерогендер болып табылады. Бұл жағдай кем дегенде екі факторға байланысты:

Біріншіден, күрделі кешенді антигендерде әртүрлі эпитоптардың саны өте көп болады(поливалентті). Ондай антигендерге толық төзімділік шақыру өте күрделі, себебі бір эпитопқа қарсы иммундық жауапты тежегенмен, екінші эпитопқп қарсы иммундық жауап сақталады. Нәтижесінде жартылай төзімділік қалыптасады. Сондықтан күрделі антигендерге қарсы төзімділік жартылай болады. Бұл кезде, мысалы, антидене синтезі тежелгенмен жасушалық иммунитет сақталуы мүмкін және керісінше. Кейбір кезде ІgМ синтезі сақталуы мүмкін және т.с.с.

Екіншіден, күрделі ангендердің үлкен молекулалары жеңіл фагоциттенеді. Макрофагтарды өңдеу өткеннен кейін олар Т-хелпердің жұмысын эффективті түрде қосады. Егер де антиген молекуласы төмен молекулалы нәруыз болса, онда олар макрофагтармен әлсіз жұтылады да, өңделу үрдісіне ұшырамайды. Т- және В-лимфоциттердің рецепторларымен тікелей байланыса отырып, олардың блокадасын шақыра алады. Костимулдаушы белгісі болмаса (В7 арқылы немесе басқа костимулдаушы молекулар арқылы) және АТЖ-дан активтену белгісі болмаса (ИЛ- немесе басқа цитокиндер қамтамасыз етеді) антигентанушы рецепторлардың блокадасы сәйкес лимфоциттер клонының анергиясын немесе апоптозын шақырады.

• Антигенді енгізу жолы. Егер антигенді ауыз арқылы жіберсе төзімділік жеңіл қалыптасады. Себебі, тағам антигендерін бауыр макрофагтары қарапайым төмен мөлшердегі антигендерге дейін ыдыратады. Ал олар жақсы толероген болып табылады. Сондай-ақ, ішектің АТЖ төзімділікті қалыптастыруға маманданған (бірақ бұл механизм әлі толық ашылмаған) деп есептелінеді.

Соңғы кездері төзімділікті қалыптастыру үшін бірқатар жаңа әдістер қолдануда:

• Токсиндермен немесе радиоактивті изотоптармен қосылған антигендер қолданылады. Осы антигендермен байланысқан Т- және В-лимфоциттер жойылады;

• Белгілі антигенге қарсы Т- және В-лимфоциттердің клондарына қарсы цитотоксикалық моноклонды антиденелерді қолдану;

• Жануарларға эпитоппен байланысатын ТЖР-дың вариабелді домендеріне арналған моноклонды антидене енгізеді, нәтижесінде сәйкес клондардың блокадасы қалыптасады;

• Антигенмен бірге СD4 нәруызына моноклонды антидене енгізеді, нәтижесінде Т-хелпермен антиген танылмайды.

Жоғарыда айтылғандарды қорыта келе иммунологиялық төзімділікке келесідей қысқаша сипаттама беруге болады:

Иммунологиялық төзімділік дегеніміз – антигенмен шақырылған арнайы иммунологиялық ареактивтілік. Иммунологиялық төзімділікті екіге бөледі: табиғи жасанды.

Табиғи төзімділік негізінен эмбрионалды кезеңде организмнің меншікті антигендеріне қарсы қалыптасады. Ол әдетте, толық болады және қалыпты жағдайда өмір бойы сақталады. Табиғи төзімділіктің бұзылуы аутоиммундық аурулардың дамуына әкеледі.

Төзімділікті жасанды түрде кез-келген антигенге қалыптастыруға болады. Мұндай төзімділік жасанды деп аталады. Егер антигенді организмге эмбрионалды немесе ерте постнаталды кезеңде енгізсе, онда сол антигенге қарсы қалыптасатын төзімділік өзінің сипаттамасы бойынша табиғи төзімділіктен ажыратылмайды. Бірақ, ол төзімділікті сақтап қалу үшін организмде сол антиген біраз мөлшерде болуы керек.

5