Механизмы холинергической передачи нервного импульса

М₂-холинорецептор (постсинаптическая мембрана клеток сердца). Ацетилхолин, возбуждая М₂-ХР, связанный с двумя G-белками, вызывает следующие эффекты (рис. 1):

Рис. 1. М₂-холинорецептор

• снижение транспорта Са⁺⁺ внутрь миокардиоцитов, что приводит к снижению сократимости миокарда;

• усиливает выход ионов К⁺ из миокардиоцитов, что приводит к гиперполяризации мембран и в результате снижается ЧСС.

М₃-холинорецептор (мембраны ГМК и клетки экзокринных желез). Ацетилхолин стимулирует М₃-ХР, связанные с G-белком. Активируется фосфолипаза-С, что катализирует расщепление ФИДФ (фосфатидилинозитолдифосфата) на ИТФ (инозитолтрифосфат) и ДАГ (диацилглицерол). ИТФ, поступая в цитоплазму ГМК, высвобождает Са⁺⁺ из кавелл.

Рис. 2. М₃-холинорецептор

Са⁺⁺ связывается с кальмодулином, активирует миозинкиназу (МК), катализирующую фосфорилирование легких цепей миозина, что приводит к сокращению клетки (рис. 2). Аналогичным образом передается импульс в синапсах секреторных желез.

Классификация лекарственных средств, влияющих на холинергическую иннервацию:

I. Холинергические агонисты (холиномиметики)

1. М-холиномиметики:

• пилокарпина гидрохлорид;

• бетанехол;

• ацеклидин.

2. М, Н-холиномиметики:

• ацетилхолина гидрохлорид;

• карбахолин.

3. Н-холиномиметики:

• никотин;

• цитизин;

• анабазина гидрохлорид;

• гамибазин.

II. Антихолинэстеразные средства (непрямые холиномиметики):

• неостигмин (прозерин);

• физостигмина салицилат;

• донепезила гидрохлорид;

• пиридостигмина бромид;

• галантамина гидробромид;

• эдрофоний (тензилон);

• армин.

III. Стимуляторы высвобождения ацетилхолина:

• аминопиридин (пимадин);

• цизаприд.

IV. Реактиваторы холинэстеразы:

• тримедоксим (дипироксим);

• изонитрозин.

V. Холинергические антагонисты (холиноблокаторы)

1. М-холиноблокаторы (антимускариновые агенты):

• атропина сульфат;

• тропикамид;

• гоматропин;

• скополамина гидробромид (гиосцин гидробромид);

• дицикловерин;

• дарифенацин;

• платифиллина гидротартрат;

• метацин (метоциния бромид);

• ипратропия бромид (атровент);

• пирензепин (гастрозепин);

• прифиний бромид.

2. Ганглиоблокаторы (антиникотиновые агенты, Н_н - холиноблокаторы):

• триметофан (арфонад);

• азаметония бромид (пентамин);

• гексаметония бензосульфанат (бензогексоний);

• трепирия иодид (гигроний);

• пемпидин (пирилен);

• пахикарпин;

3. Миорелаксанты (Н_м-холиноблокаторы, курареподобные средства):

• пипекуроний бромид (ардуан);

• атракурий;

• суксаметоний йодид (дитилин), суксаметоний хлорид (листенон);

• панкуроний.

Холинергические агонисты (холиномиметические средства) м-холиномиметики

• Пилокарпина гидрохлорид

• Бетанехол

• Ацеклидин

М-холиномиметические средства оказывают прямое стимулирующее влияние на М-холинорецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин (содержится в мухоморах), обладающий избирательным эффектом в отношении М-холинорецепторы.

Фармакологические эффекты М-холиномиметиков:

Влияние на глаза.

1. Сужение зрачков (миоз) — результат стимуляции М₃-холинорецепторов круговых мышц радужки.

2. Снижение внутриглазного давления (ВГД): в результате миоза улучшается отток жидкости из передней камеры глаза за счет открытия фонтановых пространств и шлеммова канала.

3. Спазм аккомодации (побочный эффект) — результат сокращения цилиарной мышцы вследствие возбуждения М₃-холинорецепторов. Сокращение цилиарной мышцы глаза сопровождается расслаблением цинновой связки, капсула хрусталика перестает растягиваться, и хрусталик в силу своей эластичности приобретает более выпуклую форму. Глаз устанавливается на близкое видение.

4. Слезотечение — результат стимуляции М₃-холинорецепторов слезных желез.

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

1. Уменьшение частоты и силы сердечных сокращений. ЧСС, МОК, АД

2. Снижение сократимости и проводимости миокарда.

Влияние на бронхи.

1. Повышение тонуса бронхов.

2. Усиление секреций бронхиальных желез

Влияние на ЖКТ.

1. Повышение моторики, секреции.

2. расслабление сфинктеров ЖКТ.

Влияние на мочеполовую систему.

1. Стимуляция детрузора

2. Расслабление сфинктера мочевого пузыря.

3. Повышение тонуса и сократительной активности матки.

Влияние на слюнные и потовые железы.

1. Стимулируют секреторную активность потовых, слезных и носоглоточных желез.

Действие на ЦНС.

1. Возможно развитие гиперкинезов по типу паркинсонизма.

Показания к назначению:

1. Глаукома.

2. Атония кишечника, атония мочевого пузыря.

3. Гипотония матки.

Противопоказания:

1. Бронхиальная астма.

2. Нарушение проводимости в миокарде.

3. Беременность.

4. Склонность к судорожным припадкам.

5. Кровотечения из ЖКТ.

Пилокарпин – применяют в глазной практике в виде глазных капель, глазной мази, глазных пленок при глаукоме (заболевание, которое проявляется повышением внутриглазного давления и может вести к нарушению зрения).

Бетанехол – синтетический М-холиномиметик, который применяют при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.

Ацеклидин – синтетическое соединение, менее токсичное, чем пилокарпин. Применяют так же при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.

Подробная информация о препаратах содержится в учебно-методическом пособии кафедры «Лекарственные средства, регулирующие функции периферического отдела нервной системы».

Передозировка М-холиномиметиков или отравление мускарином (содержится в мухоморах) проявляется следующими симптомами:

1. Миоз, нарушение аккомодации.

2. Снижение силы и частоты сердечных сокращений (брадикардия).

3. Снижение ударного и минутного объема (снижение АД).

4. Бронхоспазм, усиление секреции слизи в бронхах.

5. Непроизвольное мочеиспускание, дефекация.

6. Гиперсаливация (обильное слюнотечение).

7. Повышение потоотделения.

8. Гиперкинезы, судороги.

Смерть может наступить от остановки дыхания и угнетения сердечно-сосудистой деятельности.

Помощь при отравлении мускарином и М-холиномиметиками:

1. Промывание желудка.

2. Назначение рвотных средств (сироп рвотного корня, апоморфин, теплый 510% раствор NaCl).

3. Сорбенты (активированный уголь), слабительные средства.

4. Форсированный диурез (если нет почечной недостаточности).

5. Гемодиализ, гемосорбция.

6. М-холиноблокаторы (атропин) внутривенно.

7. Симптоматическая терапия.