Основы токсикологии

сопровождающегося поражением почек. Однако в большинстве случаев чётко очерченные стадии в течении процесса не выявляются.

Основой диагностики гепатопатий химической этиологии является тщательно собранный анамнез. В ходе беседы уясняются особенности профессиональной деятельности обследуемого, какими лекарственными средствами он пользуется, с какими химическими веществами контактирует в быту, не злоупотребляет ли алкоголем. Следует выяснить, не было ли ранее заболеваний печени, не страдает ли больной или его родственники аллергиями, нет ли гиперчувствительности к каким либо факторам окружающей среды. При решении экспертных вопросов следует иметь в виду, что чаще причинами поражения печени являются факторы нехимической природы (вирусной, бактериальной, грибковой, рикетсиозной, паразитарной), а также заболевания желчных путей, новообразования и др. В этой связи сбор анамнеза и выявление химического фактора, как причины патологии, требует особого внимания, поскольку профиль выявляемых биохимических изменений, как правило, отражает лишь картину морфологических процессов, проходящих в органе. Гепатоцеллюлярные нарушения, сопровождающиеся некрозом ткани, напоминают вирусный гепатит, как в клиническом, так и лабораторно-диагностическом отношении. Этот тип поражения органа проявляется недомоганием, тошнотой, рвотой, желтухой. Биохимическими методами выявляются повышение активности в плазме крови аминотрансфераз (АСТ, АЛТ), понижение в крови уровня плазменных факторов свертывания крови. Важными диагностическими тестами являются определение содержания билирубина в плазме крови и протромбинового времени.

Диффузная паренхиматозная дегенерация органа с минимальным некрозом гепатоцитов, наблюдаемая, например, при интоксикации саллицилатами, сопровождается синдромом, напоминающим безжелтушные формы гепатита.

Холестатические поражения печени клинически манифестируются желтухой, кожным зудом. В крови определяется умеренное повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, холестерина. Гепатоканаликулярная и каналикулярная формы холестатической желтухи различаются морфологией патологического процесса и биохимическими проявлениями. При гепатоканаликулярной форме (вызывается, например, аминазином) уровень щелочной фосфатазы в плазме крове может повышаться более чем в три раза, существенно увеличивается содержание холестерина в крови. Каналикулярная желтуха не сопровождается выраженными изменениями биохимических показателей крови.

Лихорадка, сыпь, эозинофиллия обычно ассоциируются с поражениями печени, развивающимися вследствие гиперчувствительности к токсиканту (идиосинкразия). Типичная реакция гиперчувствительности к ксенобиотикам (фенитоин, сульфониламиды, аминосаллициловая кислота и т.д.) сопровождается проявлениями, напоминающими сывороточную болезнь: лихорадкой, сыпью, лимфоаденопатией, лимфоцитозом с появлением в крови "атипичных" форм лимфоцитов.

9.2. Подострые и хронические токсические гепатотопатии

Выявление нарушений функций печени, развивающихся вследствие длительного действия токсикантов, особенно в начальном периоде развития патологического процесса, является сложной задачей. Особенно трудно выявлять, индуцированные токсикантами новообразования печени. Эти задачи могут быть успешно решены лишь в специализированных учреждениях с использованием современных методов диагностики.

9.3. Выявление гепатотоксичности в популяции лиц, контактирующих с опасными химическими агентами.

Программы, предназначенные для обеспечения контроля лиц, контактирующих с гепатотоксикантами, как и все скрининговые программы, должны строиться в соответствии с определёнными принципами. Обследования следует проводить выборочно, причем под особым контролем должны находиться лица, относящиеся к группе риска. Применяемые методы обследования должны быть надежными, информативными и обеспечивать выявление повреждений органа до его отчётливой манифестации. Риск для здоровья обследуемого и стоимость метода по его оценке должны быть соизмеримыми. Важнейшим элементом программы является перманентность наблюдения. Основная цель обследования -

идентификация латентных форм патологии органа и предотвращение необратимого его поражения.

Однако, как уже указывалось, попытка применения существующих методов исследования состояния печени для массового обследования людей сталкивается с серьёзными трудностями. Так, в отдельных исследования показано, что у 30% рабочих химических предприятий при отсутствии симптомов заболевания печени при обследовании с помощью биохимических методов выявляются отклонения от нормы. В этой связи, некоторые специалисты не склонны рассматривать отклонения как достоверные, если получаемые значения менее чем в два раза отличаются от среднестатистических. Подчас такой подход приводит к игнорированию начальных форм поражения. Другие причины диагностических ошибок - использование недостаточно специфичных, дающих большой процент ложноположительных ответов, либо малочувствительных тестов, не выявляющих патологию. Вместе с тем, значение плановых массовых обследований на производствах из года в год растёт. Увеличивается и цена допущенной ошибки. Не выявление патологии там, где она есть, означает продолжение воздействия токсиканта, а стало быть, потенциальную инвалидизацию сначала наиболее чувствительных, а затем и других лиц, контактирующих с профессионально вредным фактором. Напротив, гипердиагностика может стать поводом для проведения необоснованных, бесполезных, дорогостоящих мероприятий по санации производства, отстранения от работы здоровых лиц, назначения сложных, а иногда и небезопасных методов углублённого обследования.

Мировая практика формулирует ряд требований к проведению рассматриваемых мероприятий, позволяющих снизить вероятность ошибок:

1.Перед проведением анализа необходимо по возможности строго очертить понятие нормы для обследуемой популяции. Размер обследуемой группы должен быть не менее 150 - 200 человек.

2.Для оцени состояния органа необходимо использовать одновременно несколько тестов. Значимыми следует считать показатели, отклоняющиеся от нормы более чем в 2 раза.

3.Исследование следует начинать с проведения высокоспецифичных проб. Вслед за высокоспецифичными, необходимо провести высокочувствительные анализы, с тем чтобы выделить истинные позитивные результаты. Бессистемное применение батареи тестов существенно различающихся по чувствительности и специфичности увеличивает вероятность ложно-позитивных результатов.

4.С целью дальнейшей минимизации ложно-позитивных результатов, в выделившейся группе возможно провести дополнительные исследования.

Так, рекомендуется начинать исследование с определения активности щелочной фосфатазы и содержания желчных кислот в плазме крови. У лиц, с отклонениями от нормы по этим показателям, целесообразно оценить активность ТГГК и величину клиаренса индоцианинового зелёного. Позитивные результаты на обоих этапах работы являются поводом для углублённого обследования лиц специалистами, с использованием, в случае необходимости, методов изучения биоптатов. Примерный план проведения обследования представлен в таблице 4.

Таблица 4. Примерный план проведения обследования лиц, контактирующих с потенциальными гепатотоксикантами.

А. Первичное обследование

Цель: Выявить состояния, увеличивающие риск производственных поражений органа

1.Получение информации о перенесённых ранее заболеваниях печени. Отношение к приёму алкоголя.

2.Сбор профессионального анамнеза. Оценка возможных предшествующих воздействий гепатотоксикантов на производстве и в быту.

3.Обследование с целью выявления манифестных форм хронической патологии печени.

4.Анализ мочи на содержание уробилиногена и желчных пигментов.

5.Определение активности АСТ и ТГГК в плазме крови.

6.Определение активности щелочной фосфатазы и содержания билирубина в плазме крови.

7.Углублённое обследование лиц, с выявленными отклонениями от нормы.

Б. Периодические обследования

Цели: Выявить повреждения печени, связанные с действием токсикантов

1.Сбор анамнеза

2.Определение активности щелочной фосфатазы и содержания желчных кислот в плазме крови

3.Определение активности ТГГК в плазме крови; оценка клиаренса индоцианианового зелёного

4.Отстранение от работы, связанной с воздействием потенциальных токсикантов, лиц, с выявленными отклонениями исследованных показателей от нормы

5.Углублённое обследование лиц, отстраненных от работы

10. Заключение

Поражение печени по-прежнему одно из наиболее частых последствий перенесённых острых, подострых и хронических интоксикаций. Высокая чувствительность органа к токсикантам обусловлена его анатомо-физиологическими особенностями. Печень - основной орган, где происходит метаболизм чужеродных соединений. Результат метаболизма - образование веществ, легко выделяющихся из организма. Однако в ходе биопревращений часто образуются реактивные промежуточные продукты, которые и повреждают ткань печени.

В зависимости от строения токсиканта, дозы, кратности введения, длительности воздействия формы поражения различны. Действуя в высокой дозе, ксенобиотик может вызвать острое цитотоксическое поражение печени. Интермитирующее, подострое, хроническое действие токсиканта сопровождается формированием вяло текущего процесса, приводящего нередко к фиброзу, рубцовым изменениям в органе, новообразованиям.

Выявление острых форм гепатотоксического действия возможно с помощью широко используемых методов исследования. В большинстве случаев они оказываются достаточно информативными. Важная задача, стоящая перед токсикологией - разработка чувствительных, специфичных тестов, позволяющих выявлять начальные и вяло текущие, не манифестирующиеся формы токсических гепатопатий. Только широкое внедрение в практику таких методов и их корректное использование может обеспечить профилактику заболеваний, обусловленную профессиональным контактом с токсикантамти.

ГЛАВА 7.7. НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ

Нефротоксичность - это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем вызывать структурно-функциональные нарушения почек.

Нефротоксичность может проявляться, как вследствие прямого взаимодействия химических веществ (или их метаболитов) с паренхимой почек, так и опосредованного действия, главным образом через изменения гемодинамики, кислотно-основного равновесия внутренней среды, массивное образование в организме продуктов токсического разрушения клеточных элементов, подлежащих выведению через почки (гемолиз, рабдомиолиз).

Встрогом смысле нефротоксикантами могут быть названы лишь те, непосредственно действующие на почки вещества, к которым порог чувствительности органа существенно ниже, чем у других органов и систем. Однако на практике часто нефротоксикантами называют любое вещество, обладающее нефротоксичностью.

Втаблице 1 представлен перечень токсикантов с относительно высокой прямой нефротоксической активностью. Перечень известных веществ, оказывающих опосредованное токсическое действие на почки значительно шире и включает более 300 наименований.

Таблица 1. Вещества, вызывающие острые и хронические формы повреждения почек

Вследствие лекарственной терапии, случайных или преднамеренных интоксикаций, работы или проживания в условиях зараженной среды значительная часть населения постоянно подвергается воздействию потенциальных нефротоксикантов. Количественно определить

вклад каждой из указанных причин в общее число регистрируемых хронических и острых нефропатий в настоящее время не представляется возможным.

По некоторым данным в мире более 10 миллионов человек имеют постоянный контакт с веществами, обладающими выраженной нефротоксичностью. Частота регистрируемых случаев острой почечной недостаточности около 2 на 1000. По мнению некоторых исследователей примерно 20% - следствие химических воздействий, главным образом, лекарственных средств. Лекарства являются и основной, среди прочих химических факторов, причиной хронических нефропатий. По некоторым данным только злоупотребление ненаркотическими аналгетиками лежит в основе трети случаев хронической почечной недостаточности. При этом следует отметить, что в половине выявляемых случаев заболеваний органа, причины патологии остаются не выясненными. Не исключено, что патология почек возникает вследствие хронических воздействий экополютантов, производственных вредностей (тяжелых металлов, органических растворителей и др.) значительно чаще, чем принято считать. Отдельные наблюдения подтверждают это предположение. Так, среди лиц, постоянно подвергающихся воздействию тяжелых металлов (свинца, кадмия) частота смертей от почечной недостаточности достоверно выше среднестатистической.

1. Анатомо-физиологические особенности органа

Почки чрезвычайно сложный орган, как в плане морфологии, так и физиологии, основные функции которого - экскреция продуктов метаболизма из организма (см. раздел "Выделение ксенобиотиков из организма (экскреция)"), регуляция водного и электролитного баланса. Среди других функций: синтез ферментов метаболизма витамина D, ренина, принимающего участие в образовании ангиотензина, альдостерона, синтез некоторых простогландинов и т.д.

Парный орган, весящий всего около 300 граммов (менее 1% от массы тела человека), получает около 25% минутного объёма сердечного выброса крови. Кровь доставляется к нефронам - функционально-морфологическим единицам почек (около 106 нефронов на почку). Каждый нефрон состоит из сосудистой части - приносящей артериолы, капиллярного клубочка, выносящей артериолы; боуменовой капсулы, окружающей сосудистый клубочек, в которую осуществляется фильтрация первичной мочи; системы извитых и прямых канальцев (U- образная структура прямого отрезка почечного канальца называется петлей Генле), связывающих боуменову капсулу с соединительной и собирательной трубкой, по которым моча выделяется из органа.

Капиллярный клубочек, окруженный капсулой Боумена, это сложно организованный молекулярный фильтр, задерживающий вещества с молекулярной массой более 40000 дальтон (большинство белков крови), но проницаемый для большинства ксенобиотиков и продуктов метаболизма эндогенных веществ ("шлаки"). Примерно 20% объёма плазмы крови, протекающей через почки, переходит (отфильтровывается) из капилляров в капсулу клубочка (180 литров в сутки). Из образующегося фильтрата, в канальцах, обратно резорбируется в кровь большая часть воды, хлорид натрия, другие соли. Благодаря происходящим процессам, выделяющиеся с мочой токсиканты значительно концентрируются в определённых отделах нефрона (главным образом проксимальных отделах почечных канальцев) и интерстициальной ткани почек.

В области сосудистого полюса почечного клубочка в месте впадения в него приносящей артериолы располагается околоклубочковый (юкстагломерулярный) комплекс. Он формируется из собственно юкстагломерулярных эпителиоидных клеток, образующих манжету вокруг приносящей артериолы, специализированных клеток "плотного пятна" дистального отдела почечного канальца (залегает в области его анатомического контакта с полюсом клубочка) и мезангиальных клеток, заполняющих пространство между капиллярами. Функцией комплекса является контроль артериального давления и водно-солевого обмена в организме, путем регуляции секреции ренина (регуляция АД) и скорости кровотока по приносящей почечной артериоле (регуляция объема поступающей крови в почку). Показано участие комплекса в патогенезе токсических поражений почек (см. ниже).

Поскольку основные транспортные и концентрационные процессы происходят в проксимальном отделе канальцев, именно этот отдел нефрона наиболее часто повреждается

токсикантами. Кроме того, процессы, проходящие в проксимальных отделах почечных канальцев (реабсорбция воды, секреторные процессы), чрезвычайно энергоёмки, что делает их весьма чувствительными к ишемии.

В петле Генле осуществляется дальнейшая концентрация мочи благодаря механизму контротока. Некоторые вещества, например аналгетики, мочевина, не реабсорбируются в проксимальных канальцах, но интенсивно концентрируются в петле Генле. Наивысшая концентрация таких веществ отмечается в мозговом слое почек.

Далее концентрация мочи, вследствие реабсорбции воды и солей, происходит в дистальном отделе канальцев и собирательной трубке. Этот процесс находится под контролем антидиуретического гормона. В этом же отделе нефрона, благодаря секреции из крови избытка либо водородных, либо амонийных ионов, формируется рН мочи.

Еще одной важной функцией почек, сказывающейся на нефротоксичности ряда веществ, является их способность метаболизировать ксенобиотики. Хотя интенсивность метаболизма значительно ниже, чем в печени, здесь определяются те же ферментативные системы, и напряженность биотрансформации достаточно высока. Уровень активности цитохром-Р450- зависимых оксидаз наивысший в прямом отрезке (pars recta) проксимального отдела почечных канальцев, области особенно чувствительной к токсикантам. Хотя многие ксенобиотики одновременно метаболизируют с образованием активных радикалов и в печени и в почках, повреждение органа, по всей видимости, обусловлено действием той части общего количества вещества, которая метаболизирует именно в почках.

Близость метаболических процессов, протекающих в печени и почках, обусловливает практически одинаковую чувствительность этих органов ко многим ксенобиотикам (хлорированные углеводороды, токсины бледной поганки, паракват и др.). Преимущественное поражение того или иного органа при интоксикации во многом обусловлено тем, каким путем вещество поступило в организм (ингалационно, парентерально, через желудочно-кишечный тракт), то есть, какой из органов окажется первым на пути распределяющегося с током крови соединения. Например, при ингаляционном поражении четыреххлористым углеродом в большей степени страдают почки, при приеме вещества per os - печень.

Таким образом, высокая чувствительность почек к действию токсикантов определяется:

-высокой интенсивностью почечного кровотока и чувствительностью органа к гипоксии;

-способностью концентрировать ксенобиотики в процессе образования мочи;

-обратной резорбцией части экскретируемых ксенобиотиков в клетки эпителия почечных канальцев;

-биотрансформацией ксенобиотиков, сопровождающейся в ряде случаев образованием высокотоксичных промежуточных продуктов.

2. Характеристика нефротоксического действия

2.1. Механизмы действия

Механизмы нефротоксичности имеют биохимическую, иммунологическую и гемодинамическую природу. Поражение органа многими токсикантами носит смешанный характер.

По мнению некоторых авторов (Наумова В.И., Папаян А.В., 1991) причины острой почечной недостаточности могут быть отнесены к одной из следующих групп:

-преренальные;

-ренальные;

- постренальные.

К числу преренальных причин относятся патологические состояния, приводящие к нарушению гемодинамики, сопровождающейся снижением гемоперфузии почек (гиповолемия, шок и т.д.).

Ренальные причины патологии обусловлены повреждением ткани почек.

Постренальные причины связаны с закупоркой дистальных канальцев нефрона и/или собирательных трубок патологическим секретом либо агломератами токсических веществ и их метаболитов.

2.1.1. Биохимические механизмы

Механизмы нефротоксического действия ксенобиотиков многообразны и вместе с тем развиваются по достаточно общему сценарию. Прошедший через фильтрационный барьер в клубочках токсикант концентрируется (примерно в 100 раз) внутри канальцев в силу реабсорбции большей части воды, содержащейся в первичной моче (см раздел "Экскреция"). Под влиянием складывающегося при этом градиента концентрации или в силу процессов активной реабсорбции, ксенобиотики поступает в клетки канальцевого эпителия и там накапливается. Нефротоксическое действие развивается при достижении критической концентрации токсиканта в клетках.

В зависимости от физико-химических свойств веществ, происходит их взаимодействие с молекулами-рецепторами (мембранные структуры, энзимы, структурные протеины, нуклеиновые кислоты), входящими в структуру одного из клеточных компартментов: лизосом (аминогликозиды и др.), цитоплазмы (тяжелые металлы - кадмий), рибосом, гладкого эндоплазматического ретикулума и т.д., что и инициирует развитие токсического процесса.

Для многих органических соединений, этапу их нефротоксического действия предшествует этап их биоактивации проходящий при участии энзиматических, метаболизирующих систем. В механизме нефротоксического действия многих ксенобиотиков (цефалоридин, пуромицин, аминонуклеозид, паракват, четырёххлористый углерод) важную роль играет их способность инициировать процесс образования в клетках свободных радикалов.

2.1.2. Иммунологические механизмы

Нефротоксические процессы иммунного типа, как правило, являются следствием двух основных процессов: (1) отложение в гломерулярных структурах почек комплекса антигенантитело; (2) образование комплексных антигенов in situ, при взаимодействии почечных белков с токсикантом, с последующей атакой на них антител циркулирующих в крови. Поскольку антитела и иммунные комплексы - высокомолекулярные образования, они, как правило, не выявляются за пределами гломерулярного аппарата. В этой связи иммунные механизмы могут приводить к формированию гломерулонефрита (например, мембранозный гломерулонефрит индуцированный солями золота, ртути, d-пенициламином) или острого интерстициального нефрита (производные пенициллина), но не поражения эпителия почечных канальцев.

Точный механизм, с помощью которого токсикант инициирует реакцию гипериммунной реакции, приводящей к поражению почек в большинстве случаев неизвестен. Иногда ксенобиотики проявляют свойства гаптенов (метициллин), формируя некий собственный антиген, либо способствуют выходу в кровь в норме скрытых антигенов. В некоторых случаях гипериммунная реакция может быть следствием поликлональной активации иммунокомпетентных клеток, как это имеет место при нефропатиях, вызываемых золотом, ртутью, пенициламином.

Повреждение почечной ткани происходит путём реализации определённой цепи событий, характерной для развития аллергических или аутоиммунных процессов (см. раздел "Иммунотоксичность").

2.1.3. Гемодинамические механизмы

Нарушения гемодинамики являются частой причиной развития токсических нефропатий.

При остром поражении токсикантом почечных канальцев функции органа могут нарушаться вследствие закупорки просвета канальцев продуктами распада клеток эпителия, ретроградного тока гломерулярного фильтрата, повышения давления в капсуле Боумена, а вследствие этого и крови в капиллярной сети почечного клубочка. Повышение давления крови в почечных клубочках активирует юкстагломерулярный аппарат почек, вызывая гиперсекрецию ренина. Местный эффект системы ренин-ангиотензин детерминирует артериолярный предгломерулярный спазм, который влечет за собой, с одной стороны, прекращение (или резкое ослабление) поступления крови в клубочек, приостановку гломерулярной фильтрации, а с другой - ишемизацию почечных канальцев и их вторичный некроз. Повреждение ткани усугубляется выходом в сосудистое русло таких биологически активных веществ как тромбоксаны, эндотелин.

В тех случаях, когда объём гломерулярной фильтрации снижается более чем на 70%, эволюция процесса в сторону почечной недостаточности становится необратимой, вероятно вследствие того, что первично неповрежденные нефроны прогрессивно вовлекаются в патологический процесс.

2.2. Проявления токсического действия

Основными проявлениями поражения почек токсикантами являются:

-появление крови в моче (гематурия) вследствие повреждения стенки капилляров клубочков;

-появление белка в моче более 0,5 г в суточной пробе (протеинурия). Протеинурия может быть гломерулярного происхождения, при этом в моче обнаруживаются преимущественно высокомолекулярные белки (более 40000), и канальцевого - в моче обнаруживаются преимущественно низкомолекулярные белки (менее 40000). Гломерулярная протеинурия указывает на разрушение клубочкового барьера кровь-моча; канальцевая - на повреждение проксимальных отделов почечных канальцев;

-уменьшение количества отделяемой мочи - менее 600 мл в сутки (олигурия);

-повышение в плазме крови содержания азотсодержащих низкомолекулярных веществ, таких как мочевина, креатинин, 2-микроглобулины и т.д. (азотемия);

-общий отёк, что в отсутствии сердечной недостаточности или цирроза печени указывает на резкое снижение содержания белка в крови (гипоальбуминемия);

-гипертензия, развивающаяся вследствие гломерулосклероза.

Эти проявления комбинируются в определенные синдромы. Основными синдромами, развивающимися в результате острых или хронических интоксикаций являются:

-острая почечная недостаточность, характеризующаяся острым угнетением функций почек с азотемией и, часто, олигурией;

-хроническая почечная недостаточность - перманентное нарушение функций почек с азотемией, ацидозом, анемией, гипертензией и рядом других нарушений;

-тубулоинтерстициальный нефрит (острый или хронический) с различными признаками канальцевых дисфункций (протеинурия канальцевого типа, ацидоз мочи, потеря солей, снижение удельного веса мочи и т.д.);

-нефротический синдром, характеризующийся тяжелой протеинурией (более 3,5 г белка в суточной моче), гипопротеинемией, отёками, гиперлипидемией, гиперлипидурией. Нефротический синдром может быть следствием гломерулонефритов различных типов;

-быстропрогрессирующий гломерулонефрит, проявляющийся гематурией и олигурией, приводящий к почечной недостаточности в течение нескольких недель.

комплексов, аутофагии поврежденных металлами органелл (например, митохондрий), связывания металлов липопротеидами мембран лизосом. При введении высоких доз токсикантов металлы определяются и в других органеллах клеток.

3.1.1. Свинец

В недалёком прошлом свинец являлся частой причиной острых и хронических нефропатий. В литературе описаны многочисленные случаи некроза канальцевого эпителия вследствие случайного или преднамеренного приёма больших доз солей свинца. Случаи хронической почечной недостаточности регистрировались у лиц, принимавших алкоголь, хранившийся в сосудах, содержавших свинец, у рабочих, постоянно контактирующих со свинец-содержащими веществами, у взрослых, в детстве перенесших острую интоксикацию свинцовыми красителями и т.д. В настоящее время случаи поражения свинцом регистрируются значительно реже.

Хроническая свинцовая нефропатия проявляется прогрессивным тубулоинтерстициальным нефритом, который характеризуется отсутствием протеинурии и альбуминурии на начальном этапе формирования патологии и обнаруживающим себя при исследовании скорости гломерулярной фильтрации. Накопление свинца в ткани почек, особенно в клетках эпителия проксимального отдела канальцев, сопровождается на ранних стадиях заболевания повреждением митохондрий клеток и нарушением абсорбционных функций клеток. Позже в ядрах этих клеток появляются включения, образованные комплексами свинца с кислыми протеинами. Эти внутриядерные тельца, как правило, исчезают по мере прогрессирования патологии. Патологии почек при свинцовой интоксикации часто сопутствуют гипохромная анемия, гипертензия, нейропатии.

С помощью хелатирующих агентов (ЭДТА или димеркаптосукцината) удаётся мобилизовать кумулируемый в тканях свинец и ускорить тем самым его выведение из организма. Содержание свинца в моче пациента более 800 мкг в суточной пробе после внутривенного введения ЭДТА в дозе 0,5 грамм указывает на высокое содержание металла в тканях организма.

3.1.2. Кадмий

Хроническая интоксикация кадмием нередко сопровождается развитием прогрессирующего тубулоинтерстициального нефрита.

Поражения людей, как правило, является следствием потребления контаминированной пищи или, в производственных условиях, ингаляции пыли, содержащей кадмий. Эпидемиологические исследования среди лиц, профессионально контактирующих с кадмием, позволили выявить высокую частоту почечной патологии. Описаны случаи хронической интоксикации людей, проживающих в регионах с высоким содержанием элемента в воде и почве. Так, в Японии, среди женщин, употребляющих в пищу рис, произрастающий на почвах с высоким содержанием кадмия, отмечается заболевание (Итаи-итаи), которое проявляется анемией, разрушением костной ткани, нарушением функций почек (поражение эпителия проксимальных канальцев). Заболевание начинается с выделения с мочой специфических низкомолекулярных белков, таких как 2-микроглобулины или ретинол-связывающий протеин, а также кадмия, главным образом, в виде комплекса с белком металлотионенином. Связывание кадмия металлотионеином по-видимому позволяет защитить некоторые органы от поражения. В тоже время именно в форме такого комплекса вещество захватывается почками и депонируется в органе (период полувыведения кадмия из организма человека составляет 10 - 20 лет).

У лиц с начальными формами поражения почек концентрация кадмия в моче обычно составляет более 10 мкг на 1 г выделяющегося с мочой креатинина.

При острых интоксикациях кадмием достаточно эффективным средством выведения вещества из организма является ЭДТА-Са,Na. При хронической интоксикации мобилизовать элемент с помощью имеющихся в распоряжении врача комплексообразователей пока не удаётся.

Механизм токсического действия металла окончательно не установлен. По-видимому, он заключается во взаимодействии металла с карбокси-, амино-, SH-руппами белковых молекул,