Основы токсикологии

При исследовании судьбы токсиканта в организме установлено, что он избирательно захватывается нервными терминалиями холинэргических волокон; часть введенного токсина путем ретроградного аксонального тока транспортируется в тела нервных клеток. Об этом свидетельствует, в частности, высокое содержание J125 в ипсилатеральных (но не контралатеральных) полусегментах спинного мозга экспериментальных животных после введения им яда, меченого изотопом.

Клиника ботулизма развивается спустя несколько часов после действия яда (до 36). Первые симптомы интоксикации, это сочетание вегетативных реакций (тошнота, рвота, слюнотечение)

ипризнаков общего недомогания (головная боль, головокружение, боли в конечностях). Позже нарушается функция слюнных и потовых желез, аккомодация органа зрения, расширяются зрачки. Основным проявлением интоксикации является постепенно развивающийся паралич поперечно-полосатой мускулатуры. Процесс начинается с глазодвигательной группы мышц. Ранним признаком отравления является диплопия. Позже присоединяется паралич мышц глотки, пищевода (нарушение глотания) и других мышечных групп. Токсический процесс постепенно нарастает. Иногда лишь на 10 сутки и в более поздние сроки может наступить смерть от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии. Летальность при отравлении ботулотоксином составляет от 15 до 30%, а при несвоевременном оказании помощи (введение антиботулинической сыворотки, перевод пострадавшего на искусственную вентиляцию легких

ит.д.) может достигать 90%.

Ботулотоксин избирательно блокирует высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. В опытах in vitro установлено, что действие ботулотоксина приводит к угнетению как спонтанного, так и вызванного выброса нейромедиатора. Чувствительность постсинаптического рецептора к ацетилхолину не изменяется. Блокада передачи сигнала не сопровождается вмешательством токсиканта в процессы синтеза и хранения ацетилхолина. При исследованиях in vitro спонтанная и индуцируемая активность концевой пластинки нейрона снижается на 90% в течение 60 - 90 минут, после добавления в инкубационную среду токсина в концентрации 10-8 М. По расчетам, для блокады синапса достаточно 10 молекул токсина. Чем выше нервная активность, тем быстрее происходит развитие интоксикации. Морфологические изменения в пораженных синапсах не выявляются методами световой и электронной микроскопии.

Действие вещества продолжительно, до нескольких недель, и потому характер взаимодействия токсина с пресинаптическими структурами-мишенями можно рассматривать как необратимое. Полагают, что восстановление нормальной иннервации мышц происходит в результате формирования новых синаптических контактов.

Периоду клинических проявлений предшествует скрытый период, во время которого и происходит связывание токсиканта с нервными окончаниями. Выделяют четыре периода действия токсина на синапс:

-связывание с плазматической мембраной холинергических нервных окончаний;

-интернализации токсина путем эндоцитоза;

-проникновение в цитозоль синапса при участии pH-зависимой транслоказы;

-внутриклеточное расщепление токсина под влиянием метал-зависимых эндопротеаз с высвобождением действующей части белковой молекулы. Для некоторых серотипов токсина эти молекулы идентифицированы и обозначены как: SNAP-25 (серотип А), синаптобревин (серотип В), синтаксин (серотип С).

Молекулярный механизм действия токсина до настоящего времени не выяснен. Вероятно, в основе эффекта лежит нарушение токсином механизма взаимодействия синаптических везикул, в которых депонирован ацетилхолин, с аксолемой, - необходимый этап процесса Ca2+- зависимого экзоцитоза медиатора. Электрофизиологические исследования показывают, что в отличии от нормальной реакции нервно-мышечного синапса на повышение содержания кальция в инкубационной среде (дозо-зависимый выброс нейромедиатора), увеличение концентрации экстрацеллюлярного кальция с 2 до 16 мМ не приводит к усилению выброса ацетилхолина волокном, обработанным ботулотоксином. Совместное введение в инкубат Ca2+

(4 мМ и выше) и ионофора усиливает выброс ацетилхолина из нервных окончаний обработанных токсином.

Как in vitro, так и in vivo нервную передачу в синапсах временно нормализует 4-аминопиридин. При введении летальной дозы токсина экспериментальному животному, последующее назначение 4-аминопиридина отчасти восстанавливает двигательную активность животного на 1 - 2 часа. К сожалению, из-за высокой токсичности и кратковременности эффекта, 4- аминопиридин не может рассматриваться как эффективное противоядие.

4.1.4.2. Блокаторы ионных каналов

В строгом смысле слова вещества этой группы не относятся к "чистым" нейротоксикантам, поскольку, блокируя ионные каналы, действуют на возбудимые мембраны всех типов клеток организма: нервных, мышечных, железистых. Порой не возможно решить, поражение какой из структур является ведущим в патогенезе острой интоксикации. Тем не менее, внешние признаки тяжелого поражения очень напоминают действие кураре, традиционно относимого к группе нейротоксикантов. И хотя механизм действия веществ совершенно иной, представляется целесообразным рассмотреть их свойства в данном разделе. Достаточно хорошо изученным представителями группы являются сакситоксин и тетродотоксин.

Сакситоксин

В 1957 году Schantz et al. удалось выделить и изучить свойства так называемого "паралитического яда моллюсков" - одного из наиболее токсичных веществ небелковой природы. По названию одного из моллюсков, употребляемых в пищу, из ткани которого токсикант также выделялся (Saxidomus), вещество получило название сакситоксин. Позже было установлено, что в организм моллюсков сакситоксин поступает с одноклеточными животными вида Conyaulax catenella, являющимися для них продуктом питания. Целый ряд моллюсков, съедобных в обычных условиях, в случае массового размножения этих простейших, в больших количествах накапливают в своих тканях токсин, который для них практически безвреден, становясь ядовитыми.

Сине-зелёные водоросли пресноводных водоемов также синтезируют сакситоксин. Имели место случаи отравления скота водой, зараженной этими водорослями.

Пути биосинтеза сакситоксина в организме одноклеточных не изучены. Установлено, что количество вырабатываемого вещества колеблется в очень широких пределах и зависит от географического региона, времени года и других условий.

Сакситоксин (МВ - 372) - аморфный, хорошо растворимый в воде, спирте, метаноле, ацетоне порошок. В 60х - 70х годах свойства сакситоксина активно изучались военным ведомством США. Химическое строение представлено на рисунке 18. Молекулы сакситоксина, выделенные из разных источников, не полностью идентичны.

Рисунок 18. Структура молекулы сакситоксина

Смертельная доза сакситоксина для человека составляет по разным данным 0,004 - 0,01 мг/кг. Токсичность для мышей при внутрибрюшинном способе введения - около 9 мкг/кг (с регистрацией гибели в течение 30 минут). При назначении вещества через рот смертельная доза - 260 мкг/кг.

Вещество быстро абсорбируется в кишечнике и столь же быстро выводится из организма с мочой. Детально токсикокинетика токсиканта не изучена. Дискуссионным остается вопрос о способности вещества проникать через гематоэнцефалический барьер.

Выделяют три варианта течения отравления сакситоксином: гастро-энтеральный, аллергический, паралитический. Аллергическая (эритематозная) форма отравления появляется у отдельных лиц с повышенной чувствительностью к токсину. Типичной является паралитическая форма.

Обычно симптомы появляются в течение 30 минут после поступления вещества в организм. Первыми признаками поражения являются парестезии в области рта, губ, языка, десен, распространяющиеся на область шеи, конечности. Ощущение покалывания, жжения сменяются онемением. Позже присоединяется атаксия, возникает ощущение невесомости тела. При тяжелой интоксикации появляются признаки бульбарных нарушений: затруднение глотания, речи (иногда - афония), изменение ширины зрачка, временное нарушение зрения. Частыми проявлениями отравления являются: понос, рвота, тошнота, потливость, головная боль, слабость мускулатуры, тахикардия, чувство жажды, саливация, анурия, боли в животе. Паралич двигательной мускулатуры, начавшись в области конечностей, распространяется на другие группы мышц. Смерть наступает через 1 - 24 часа от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии.

Специфических средств терапии нет. Целесообразно перевести пострадавшего на искусственную вентиляцию легких. В случае сохранения жизни прогноз благоприятный: выздоровление бывает быстрым и полным.

Место токсического действия сакситоксина - возбудимые мембраны нервных клеток и миоцитов, причем до конца не определено, какие из структур являются более чувствительными. В опытах на анестезированных кошках показано, что при введение вещества в смертельной доза, проведение нервных импульсов по диафрагмальному нерву регистрируются, когда электромиограмма диафрагмальной мышцы уже безмолвствует. Развивающееся снижение артериального давления связывают с блокадой проведения нервных импульсов по симпатическим нервным волокнам, параличом гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Сердечная мышца вовлекается в процесс при введении токсиканта лабораторным животным в дозе 7 мкг/кг.

Токсический эффект на возбудимые мембраны сакситоксин оказывает только при экстрацеллюлярной аппликации. Установлено, что вещество образует обратимый комплекс с белками электровозбудимых натриевых каналов мембран, полностью блокируя при этом вхождение иона внутрь клетки. Тем самым подавляется генерация потенциала действия. Полагают, что взаимодействие осуществляется за счет группы гуанидина, содержащейся в структуре токсиканта.

Тетродртоксин

Тетродотоксин обнаружен в тканях целого ряда живых существ, среди которых рыбы (более 70 видов, в том числе семейства Tetrodontidae - четырехзубообразные), лягушки (3 вида), моллюски (1 вид). В Японии, где представитель четырехзубообразных, рыба Фугу, является деликатесом, десятки людей ежегодно отравляются в результате неумелого приготовления блюда.

Вещество выделено в чистом виде, структура его изучена (рисунок 19). Это бесцветный порошок хорошо растворимый в воде. Раствор стабилен при комнатной температуре. Молекулярная масса - 319,3.

Рисунок 19. Структура молекулы тетродотоксина

Токсичность вещества для белых мышей при внутрибрюшинном способе введения около 10 мкг/кг массы. Доза в 5 мкг/кг (подкожно) вызывает у собак рвоту и нарушение дыхания, а дозы более 6 мкг/кг в течение час приводят к гибели в результате прекращения дыхания и асфиксии.

Независимо от способа поступления в организм симптомы отравления практически одинаковы. Спустя 10 - 45 минут появляется тошнота, рвота, боли в животе, понос, парестезии губ, языка, слизистой полости рта. Покалывание, ощущение жжения кожи конечностей - ранние признаки развивающегося паралича. Позже развивается бледность кожных покровов, беспокойство, общая слабость, онемение конечностей. Зрачок сначала сужен, затем расширяется; в тяжелых случаях взгляд фиксирован, зрачковый и корнеальный рефлексы отсутствуют, нарастают брадикардия и гипотензия, отмечаются гиперсаливация, профузная потливость, понижение температуры тела. Дыхание учащается, становится поверхностным, развивается цианоз губ и конечностей. Иногда на коже и слизистых образуются пузыри. Двигательные расстройства проявляются все отчетливее: появляются подергивания отдельных групп мышц, тремор, координация движений нарушается. Относительно рано в процесс вовлекаются мышцы гортани и глотки, развивается афония. Сознание, как правило, сохраняется весь период интоксикации. Постепенно развивающийся паралич охватывает все большие группы мышц. Смерть наступает от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии в течение 6 - 24 часов от начала интоксикации. Если больной выживает в течение последующих суток, наступает практически полная нормализация состояния, как правило, без отдаленных последствий. Специфических противоядий нет. Рекомендуется перевод пострадавшего на искусственное дыхание.

Исчерпывающих данных о причинах развивающихся эффектов нет. Так, по мнению одних исследователей остановка дыхания является следствием действия токсина на нейроны дыхательного центра, другие полагают, что основным является нарушение проведения нервного импульса по дыхательным нервам или возбудимости дыхательных мышц. Вероятно, последнее представление справедливо, поскольку электровозбудимость диафрагмы блокируется меньшими дозами токсиканта, чем проведение нервного импульса по диафрагмальному нерву.

Показано, что гипотензивное действие тетродотоксина может быть обусловлено прогрессивным параличом мышц кровеносных сосудов и нарушением распространения нервного импульса по вазомоторным нервам.

Многие явления (атаксия, головокружение, нарушение речи) могут быть связаны с действием вещества на нейроны ЦНС.

Тетродотоксин, как и сакситоксин, оказывает избирательное действие на возбудимые мембраны нервов и мышц. Вещество действует только с внешней стороны клетки, полностью блокируя проникновение ионов Na+ внутрь клетки, что совершенно необходимо для формирования потенциала действия. Полагают, что одна молекула тетродотоксина полностью блокирует один ионный канал. Взаимодействие токсина с белками ионных каналов обратимо. Токсикант in vitro может быть удален с поверхности возбудимой мембраны простым отмыванием препарата.

4.2. Хронические нейротоксические процессы. Токсические нейропатии

Хронические процессы, развивающиеся со стороны нервной системы в результате острого, подострого или хронического воздействия токсикантов можно классифицировать в соответствии с повреждаемыми элементами нервной системы, характером повреждения нервных образований и механизмами, лежащими в основе патологии. Наиболее удобна морфологическая классификация (таблица 23).

Таблица 23. Характеристика хронических нейротоксических процессов

Частыми формами хронического процесса являются токсические нейропатии. Однако весьма ограниченное количество веществ избирательно действует на периферические отделы нервной системы. Большинство повреждает и структуры ЦНС, поэтому токсическим нейропатиям не редко сопутствуют признаки энцефалопатии.

В основе хронических процессов, как правило, лежат нарушения пластического обмена в нервной системе, сопровождающиеся её структурно-морфологическими изменениями. Механизмы действия токсикантов, благодаря которым они вызывают нарушение пластического обмена, многообразны и малоизученны. Многообразие механизмов отражается в особенностях течения заболеваний. Так, при хронической интоксикации свинцом, в клинике преобладают признаки моторных нарушений. Трихлорэтилен вызывает поражение тройничного и лицевого нервов, сочетающееся с церебральной патологией. Хроническое отравление мышьяком сопровождается полиневропатией с выраженным болевым синдромом. Фосфорорганические инсектициды могут вызвать отсроченную нейропатию (скрытый период: 1 - 3 недели и более).

Однако, не смотря на различия механизмов поражения, и целый ряд особенностей течения патологии, проявления токсического процесса как правило близки и в большей степени зависят не от механизма действия токсикантов, а от анатомического образования, на которое они подействовали. Очень часто процесс прогрессирует и после прекращения действия токсиканта.

Токсические нейропатии проявляются сегментарной демиелинизацией (токсической миелинопатией) и аксональной дегенерацией (токсической дистальной аксонопатией) (таблицы

23).

Основные признаки этих форм патологии представлены на таблице 24.

Таблица 24. Признаки периферических нейропатий

Очень многие токсиканты вызывают смешанную форму хронического нейротоксического процесса.

4.2.1. Токсическая сегментарная миелинопатия

Миелинобразующие клетки весьма уязвимы для действия токсикантов, поскольку обладают большой площадью поверхности и объёмом цитоплазмы, в котором необходимо поддерживать определённый уровень обменных процессов.

Ключевыми характеристиками сегментарной миелинопатии являются: преимущественное поражение отростков миелинобразующих клеток и малая чувствительность к действию токсикантов перикариона клеток Шванна; более существенное повреждение нервных волокон с большим диаметром и большими промежутками между перехватами Ранвье; более раннее повреждение дистальных отделов нервных стволов; хорошая способность к регенерации повреждений и относительно быстрая ремиелинизация волокон, проходящая даже в период продолжающейся аппликации токсиканта при его хроническом воздействии.

При интоксикациях некоторыми веществами (ацетилэтил-тетраметил-тетралин - АЭТТ, триэтилово, изониазид и др.) нарушения отмечаются не только в периферических нервных стволах, но и в ЦНС.

4.2.2. Токсическая дистальная аксонопатия

Дистальная аксонопатия - наиболее частая форма поражения периферического отдела нервной системы токсикантами. До настоящего времени этот вид патологии и в эксперименте и в клинических условиях изучен недостаточно глубоко.

Перечень некоторых веществ, способных вызывать токсические аксонопатии у человека представлены на таблице 25.

Таблица 25. Вещества, вызывающие токсические аксонопатии у человека

В большинстве случаев проявления отравлений мало специфичны и характеризуются знаками симметричной сенсомоторной полинейропатии. При электронной микроскопии пораженных нервов выявляется скопление нейрофиламентов в областях локализации перехватов Ранвье.

Патологические изменения первоначально формируются в виде мультифокальных поражений дистальных отделов длинных миелинезированных аксонов большого диаметра (мотонейроны). Особенно уязвимы волокна сидалищного нерва и в частности проводники, иннервирующие икроножные мышцы. Поскольку первоначально в процесс вовлекаются лишь дистальные отделы нервных волокон, пострадавший в течение некоторого времени может полностью сохранять работоспособность. Дегенеративные изменения аксона постепенно распространяются проксимально в сторону тела нервной клетки. Нарастает слабость соответствующих групп мышц. Так как мотонейроны поражаются диффузно, и в структуре нервного ствола сохраняется большое число интактных волокон, не смотря на выраженную клинику интоксикации, скорость проведения импульса по нерву изменяется мало. Аксональные нейропатии, как правило, сопровождаются вторичной демиелинизацией нервных стволов.

Нарушение чувствительности также отмечается первоначально в дистальных отделах конечностей. Это проявляется потерей чувствительности в области кистей и стоп (симптом "носков и перчаток"). Постепенно в процесс могут вовлекаться и нейроны чувствительных ганглиев задних корешков спинного мозга.

Поражения вегетативных волокон встречаются крайне редко.

Последовательность событий, развивающихся при формировании токсических нейропатий, достаточно типична. Характерны: периодически возникающее чувство онемения конечностей; повышение болевой чувствительности кожных покровов дистальных отделов конечностей; болезненность по ходу нервов верхних и нижних конечностей; парестезии; слабость мышечных групп, развивающаяся от периферии к центру, преимущественно разгибателей; атаксия; атрофия мышц конечностей.

Регенерация аксона (в отличии от ремиелинизации) проходит медленно со скоростью около 1 мм в сутки. В этой связи процесс восстановления затягивается на месяцы, и даже годы.

Многие токсиканты повреждают не только периферические, но и центральные нервные проводники. В ЦНС также страдают структуры, образованные длинными аксонами большого диаметра: кортикоспинальный, спиноцеребеллярный тракты. Проводящие пути, образуемые короткими отростками малого диаметра (оптический нерв), вовлекаются в патологический процесс в последнюю очередь, и, как правило, лишь при хронических интоксикациях. Нарушения в ЦНС и ПНС могут формироваться практически одновременно, при этом центральные эффекты часто маскируются более выраженными периферическими эффектами. Однако после восстановления функций периферических нервных стволов могут выявляться признаки поражения ЦНС: спастичность, атаксия, атрофия оптического нерва, нарушение умственных способностей.

Интимные механизмы действия большинства токсикантов не известны. Отмечается, что вещества, способные вызывать аксональную дегенерацию, угнетают активность таких ферментов, как нейрэстераза (см. ниже), а также глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа, необходимых для обеспечения энергетических и пластических процессов в нервной клетке.

Три-О-крезилфосфат (ТОКФ)

Классическим представителем веществ, вызывающих дистальную аксонопатию является три- О-крезилфосфат (рисунок 20). Это маслянистая жидкость, хорошо растворяющаяся в липидах и органических растворителях. Вещество широко используется в качестве термостабильной добавки к машинным маслам и пластификатора при производстве пластмасс. ТОКФ относится к группе ФОС, но антихолинэстеразным действием не обладает.

Рисунок 20. Структура молекулы три-О-крезилфосфата

Отчетливая картина интоксикации развивается при приёме внутрь около 120 мг ТОКФ (т.е. 2 мг/ кг массы). Анализ показывает, патология различной степени тяжести может развиваться и от значительно меньших доз вещества (более 0,5 мг). В 1940 году 89 солдат Шведской армии получили отравление ТОКФ, в результате использования в пищу масла, контаминированного токсикантом. Клиника отравления у всех пострадавших была сходной. Спустя 1 - 12 часов развились признаки гастроэнтерита, характеризующиеся рвотой (90%), болями в области живота, поносом. Явления продолжались в течение 24 - 36 часов. Затем, после латентного периода продолжавшегося 13 - 27 суток появились парестезии, а потом и вялые парезы дистальных групп мышц нижних конечностей (сначала разгибателей). Позже присоединились явления слабости мышц верхних конечностей (46%), бедер (41%), области таза (43%). Нарушение сухожильных рефлексов отмечалось у всех пострадавших (коленный рефлекс, ахилов рефлекс). Чувствительные и черепно-мозговые нервы в патологический процесс вовлечены не были. У 26% пострадавших отмечено нарушение вегетативных функций: парез мочевого пузыря, импотенция. Проявления интоксикации достигли максимума к 3 - 4 неделе заболевания. Затем наступила ремиссия, однако через три месяца от начала интоксикации появились признаки нарушения ЦНС: спастичность и атаксия. У 52 пораженных полного восстановления функций не произошло.

В эксперименте установлено, что в основе патологического процесса лежат выраженные морфологические нарушения отдельных нервных волокон. Они характеризуются появлением участков дегенерации по ходу аксонов. Демиелинизация волокон не отмечается. При электронной микроскопии пораженных участков нервного волокна выявляется дезинтеграция нейрофиламентов, скопление мембранных и гранулярных патологических включений. Отмечаются морфологические нарушения в синапсах передних рогов спинного мозга,

характеризующиеся набуханием и разрывами везикулярных мембран. Полагают, что повреждение внутриклеточных мембран нейронов обусловлено взаимодействием ТОКФ с мембран-связанной нейрэстеразой, участвующей в их образовании. Необходимым условием развития нейропатии является существенное (около 80%), необратимое ингибирование энзима.

4.2.3. Перикариальная токсическая нейронопатия

Количество токсикантов, вызывающих повреждение перикариона нервных клеток, относительно невелико. К их числу относятся: метилртуть, ртуть, адриамицин, талидомид, алюминий, винкристин, сероуглерод, трихлорэтилен, тетраэтилсвинец (ТЭС) и др. Периферические нейропатии, вызываемые этими веществами, как правило, сопровождаются признаками поражения мозга, а для некоторых токсикантов именно центральное действие является основным (ТЭС).

Метилртуть

Благодаря высокой растворимости в липидах, метилртуть легко проникает через гистогематические барьеры и клеточные мембраны. Связь ртути с метильными радикалами достаточно прочна и поэтому значительная часть вещества выводится из организма в неизменённом виде. Поскольку выделение с мочой затруднено, а выводящееся с желчью вещество подвергается частичной реабсорбции в кишечнике, период его полувыведения продолжителен и у человека может достигать 200 суток.

Первые упоминания о массовых отравления метилртутью относятся к 1914 году, когда препарат стали использовать в качестве фунгицида для обработки семенного зерна. Источником метилртути в окружающей среде может стать биотрансформация неорганических соединений ртути биотой. Так, трагедия Минамата была связана с загрязнением неорганической ртутью прибрежных морских вод Японского моря. В результате биопревращений её планктоном образовывалась метилртуть, накопившаяся затем в большом количестве в тканях промысловых рыб. Использование зараженной рыбы в пищу привело к массовому отравлению людей.

Однако самой масштабной была трагедия в Иране, где население использовало в пищу продукты, приготовленные из зерна, обработанного фунгицидом. Число жертв исчислялось тысячами.

Метилртуть вызывает очаговую дегенерацию нейронов гранулярного слоя мозжечка и коры головного мозга, особенно зрительных областей. Первичные сенсорные нейроны также вовлекаются в патологический процесс.

Патология нервной системы, вызываемая метилртутью, изучена в опытах на экспериментальных животных. Установлено, что введение вещества крысам в дозе 7,5 мг/ кг в течение 8 дней приводит к поражению тел нейронов дорзальных ганглиев. При микроскопии уже на вторые сутки выявляется дегрануляция шероховатого эндоплазматического ретикулума в периферических отделах цитоплазмы пораженных нейронов. С увеличением дозы усиливается выраженность выявляемых изменений. К 8 суткам появляются отчетливые признаки дегенерации нейронов. Определяется фрагментоз нервных волокон на всём их протяжении. Поражаются волокна, формирующие как нервные стволы, так и проводящие пути спинного мозга. Причем деструктивные процессы захватывают как задние, так и передние отделы. Выявляемые признаки аксональной дегенерации, в настоящее время, рассматриваются как вторичные проявления нейронопатии. Поражение крупных ганглионарных клеток метилртутью объясняют быстрым накоплением вещества именно в этих нервных структурах, вследствие высокой проницаемости гематоневрального барьера в ганглиях задних корешков спинного мозга.

В опытах на кроликах (7,5 мг/ кг в течение 4 дней), помимо указанных, удаётся выявить изменения со стороны и других структур ЦНС. Так, определяются структурные изменения звёздчатых и корзинчатых клеток молекулярного слоя коры мозжечка, нейронов 2,3,4 слоев теменной и затылочной областей коры головного мозга. Морфологическим субстратом повреждения нервных клеток является дегрануляция и разрушение шероховатого

эндоплазматического ретикулума. Характерная особенность нервных клеток ЦНС, чувствительных к метилртути - малые размеры, большой объём ядра клетки. Будучи цитоплазматическим ядом, вещество в большей степени поражает клетки с тонким слоем цитоплазмы

В ходе биохимических исследований удалось показать, что метилртуть - рибосомальный яд. Под влиянием токсиканта нарушается включение меченых аминокислот в структуру синтезируемых нервными клетками белков. Вещество характеризуется высоким сродством к SH-группам. Из 120 рибосомальных сульфгидрильных групп примерно половина имеет функциональное значение для реализации процесса белкового синтеза. Находясь в активном состоянии, эти группы наиболее активно вступают во взаимодействие с токсикантом.

Тетраэтилсвинец

Тетраэтилсвинец (ТЭС) - Pb(C2H5)4 - маслянистая летучая жидкость, практически не растворимая в воде, но хорошо растворяющаяся в жирах и органических растворителях. ТЭС используют, как антидетонатор, добавляемый в составе этиловой жидкости к некоторым сортам бензина. Вещество может проникать в организм ингаляционно и через неповрежденную кожу, а также с продовольствием, контаминированным токсикантом. В течение 3 - 4 суток ТЭС в неизмененном виде обнаруживается в крови и тканях. В результате метаболизма в печени и других тканях ТЭС превращается в триэтилсвинец, с образованием которого и связывают развитие патологии. Триэтилсвинец длительно (до 20 суток) циркулирует в крови, постепенно накапливаясь в печени и ЦНС. Наибольшее количество вещества депонируется в таламусе, гипоталамусе, стриатуме, фронтальных отделах коры больших полушарий мозга - структурах, плотно иннервируемых дофаминергическими нервными окончаниями. В дальнейшем вещество разрушается до неорганического свинца, который частично откладывается в тканях, а частично выводится с мочой и калом.

Контакт ТЭС с покровными тканями, как правило, проходит незамеченным, поскольку вещество не обладает раздражающим или прижигающим действием. Проявления поражения развивается после скрытого периода, который продолжается от нескольких часов до 10 суток. Наиболее ранними признаками поражения являются гипотония, гипотермия, брадикардия, повышенная потливость, саливация, головокружение - проявления повреждений высших центров регуляции вегетативного отдела нервной системы. Постепенно состояние ухудшается, появляются иллюзии (извращение вкуса), галлюцинации - зрительные, слуховые, тактильные (ощущение инородного тела во рту), депрессия, тревожный сон с кошмарными сновидениями. При тяжелых интоксикациях отмечается: расстройства речи, шаткая походка, нистагм, гиперрефлексия, птоз, дрожание век, языка, пальцев рук, парез лицевого нерва, нарушение интеллекта, резкое психомоторное возбуждение, бред. На высоте интоксикации возможна смерть от остановки сердечной деятельности. В благоприятных случаях выздоровление наступает через 2 - 3 месяца, но редко бывает полным. Как правило, явления энцефалопатии отмечаются в течение длительного времени.

Механизм токсического действия ТЭС до конца не выяснен. Полагают, что в основе токсического процесса лежит нарушение пластического обмена в клетках мозга, обусловленное ковалентным связыванием свинца с биомолекулами, в состав которых входят амино-, карбокси-, имидазол-, фосфатные и SH-группы. Результатом такого взаимодействия является денатурация молекул, нарушение их свойств и функций. Свинец конкурирует с двухвалентными металлами, такими как Ca2+ и Zn2+. В итоге угнетается активность большого количества энзимов (аденилатциклазы, Na-K-АТФазы), нарушается синтез белка в клетках, повреждаются процессы, проходящие в митохондриях (угнетение окисления жирных кислот, декарбоксилирования пировиноградной кислоты, снижаются запасы макроэрогов) и т.д. Существенно страдает обмен дофамина в ЦНС: увеличивается потребление тирозина, усиливается выброс дофамина, нарушается обратный захват нейромедиатора. Это указывает на серьёзное повреждение дофаминэргических медиаторных структур мозга. При тяжелых интоксикациях происходит гибель нервных клеток, что лежит в основе органического синдрома поражения мозга.

Алюминий