Основы токсикологии
.pdf
-болевой синдром
-нарушения зрения
-нарушения слуха
Взависимости от условий действия, строения токсиканта, его нейротоксического потенциала развивающиеся процессы протекают остро или хронически.
Острые нейротоксические процессы обычно обусловлены нарушениями физиологических или биохимических механизмов в нервной системе и не связаны с дегенеративными изменениями нейроцеллюлярных элементов. Подобные эффекты обычно формируются после однократного воздействия токсиканта в относительно высокой дозе и носят обратимый характер. Как правило таким образом развивается интоксикация веществами, нарушающими передачу нервного импульса в синапсах (многочисленные синаптические яды), проведение возбуждения по возбудимым мембранам (вератрин, тетродотоксин, сакситоксин, этанол, хлороформ и др.), и некоторыми веществами, нарушающими энергетический обмен в мозге (синильная кислота, динитрофенол и др).
Острые нейротоксические процессы в ЦНС проявляются либо гиперактивацией нервных структур (возбуждение, судорожный синдром), либо их угнетением (заторможенность, оглушонность, утрата сознания), либо дезорганизацией высшей нервной деятельности с развитием транзиторного психодислептического состояния (неадекватные эмоции, иллюзии, галлюцинации, бред и т.д.). При острой интоксикации любым центральным нейротоксикантом, в зависимости от действующей дозы, можно наблюдать отдельные признаки каждого из упомянутых эффектов. Однако значительное преобладание в токсическом действии
возбуждающего, тормозного или психодислептического элементов, позволяет условно относить вещества, соответственно, к судорожным, седативно-гипнотическим и психодислептическим агентам.
Проявления острого нейротоксического действия на периферии - это, как правило, следствие нарушений проведения нервных импульсов по двигательным, вегетативным волокнам и блокада или извращение, поступающей сенсорной информации (онемения конечностей, парестезии, боль).
Хронически протекающие нейротоксические процессы обусловлены длительным или,
реже, однократным действием токсикантов, преимущественно нарушающих пластический (свинец, тетраэтилсвинец, триметилолово, таллий, ртуть, ТОКФ и др.) или энергетический (оксид углерода) обмен. Их развитие часто сопряжено с альтерацией структурных элементов нервной системы: нейронов, их дендритов и аксонов, миелина, миелинобразующих клеток, эндотелиальных клеток.
Центральные хронические нейротоксические процессы, как правило, мало специфичны. Однако при интоксикациях некоторыми веществами (тетраэтилсвинец) периоду развития хронических эффектов предшествует достаточно специфичная клиника острого нарушения функций мозга.
Периферические нейротоксические эффекты проявляются стойкими нейропатиями. Вследствие того, что репаративные возможности нервной системы относительно малы, даже острые интоксикации могут сопровождаться развитием вялых, длительно текущих расстройств. Так, отравления некоторыми ФОС нередко приводит к формированию стойкой полиневропатии. По существующим данным (Salem E.L., El-Ghaweby S.H., 1980), широкое использование лептофоса для уничтожения вредителей хлопка в Египте привело к развитию тяжелых нейропатий у более чем 3000 человек, причем 30 человек погибло.
Один и тот же токсикант, действуя в разных дозах, может вызывать различные патологические реакции. Так, гексан при остром воздействии в высоких дозах вызывает состояние оглушенности, наркоз, кому (то есть формируется острый токсический процесс), а при длительной экспозиции в относительно малых дозах приводит к формированию стойкой дистальной аксонопатии (хронический токсический процесс).
Угнетение процессов торможения
импульса;
- пролонгация действия
возбуждающего нейромедиатора в
следствие угнетения механизмов
разрушения или реаптейка;
- повышение чувствительности
постсинаптических рецепторов к
возбуждающему нейромедиатору;
- снижение потенциала покоя
постсинаптических мембран клеток;
Тормозные процессы в ЦНС осуществляются с помощью пресинаптических и постсинаптических механизмов. В обоих механизмах участвуют специфические нейромедиаторные системы мозга. В спинном и продолговатом мозге постсинаптическое торможение осуществляется с участием глицина. В высших отделах ЦНС механизмы пре- и постсинаптического торможения опосредованы высвобождением в синаптическую щель 
- аминомасляной кислоты (ГАМК).
Основными возбуждающими нейромедиаторами мозга являются ацетилхолин и возбуждающие аминокислоты (глутамат, аспартат).
Острое нарушение энергообмена в организме (тяжелое отравление цианидами, сульфидами, фторуксусной кислотой и т.д.) может сопровождаться развитием судорог.
Предполагаемые механизмы действия конвульсантов представлены в таблице 11.
Таблица 11. Предполагаемые механизмы действия некоторых конвульсантов
|
|
|
|
|
Механизмы действия |
|
Вещества |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1. Активация возбуждающих систем мозга: |
|
пентилентетразол |
и |
его |
|
|
аналоги |
|
|
-прямое действие на возбудимые мембраны, |
|
|
|
|
изменение ионной проводимости; |
|
|
|
|
-селективный постсинаптический антагонизм с ГАМК |
|
|
|
|
-угнетение активности холинэстеразы и накопление |
|
|
|
|
ацетилхолина в синаптической щели |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Пентилентетразол (ПТЗ) является представителем группы тетразолиевых конвудьсантов, непосредственно действующих на возбудимые мембраны нейронов ЦНС. Зарин, представитель огромного класса фосфорорганических соединений (ФОС), и физостигмин из группы карбаматов, являются ингибиторами холинэстеразы, возбуждающими холинэргические структуры мозга. Наконец, каиновая кислота - агент, действующий на центральные рецепторы возбуждающих аминокислот (глутамата).
4.1.1.1.1. Вещества, действующие на возбудимые мембраны и нарушающие механизмы ионного транспорта
Пентилентетразол (метразол)
В серии производных тетразола от триметилентетразола до гептаметилентетразола, судорожная активность возрастает с увеличением числа метиленовых групп в молекуле (таблица 12). Высказывается предположение, что их активность определяется способностью растворяться в липидах: чем выше коэффициент распределения масло/вода, тем активнее агент. Пентилентетразол (ПТЗ) широко используется в экспериментальной медицине для моделирования судорожного синдрома, при скрининге новых антиконвульсантов.
Таблица 12. Дозы производных тетразола, вызывающие судорожный синдром у мышей при внутрибрюшинном способе введения
Название |
Эффективная доза (мг/кг) |
Триметилентетразол |
900 |
Тетраметилентетразол |
250 |
Пентаметилентетразол (ПТЗ) |
50 |
Гексаметилентетразол |
40 |
Гептаметилентетразол |
30 |
Вещество легко абсорбируется из мест введения и быстро распределяется в организме, преимущественно в водной фазе. С протеинами плазмы крови связывается менее 9% введенного соединения. ПТЗ подвергается метаболическим превращениям под влиянием микросомальных энзимов. Менее 5% введенного соединения выводится в неизменной форме. Основной путь выведения - через почки. Период полуэлиминации из плазмы крови крысы составляет от 2,5 до 6 часов.
Действуя в предсудорожных дозах, вещество вызывает усиление двигательной активности. Сенсорная стимуляция (свет, звук, прикосновение), на этом фоне, не приводит к развитию приступа судорог, как это имеет место при отравлении стрихнином. Более высокие дозы вещества вызывают генерализованные клонико-тонические судороги.
Механизм действия ПТЗ до конца не выяснен. Установлено, что токсикант обладает прямым действием на возбудимые мембраны. Эти данные получены в опытах с изолированными нейронами, в условиях, при которых синаптические влияния исключены. ПТЗ в концентрациях от 10 до 70 мМ вызывает медленно-волновую осциляцию мембранного потенциала и разряды импульсов. Полагают, что в основе эффекта лежит способность увеличивать проницаемость возбудимых мембран для ионов хлора и калия и вызывать тем самым их деполяризацию. Имеются противоречивые данные о способности вещества угнетать активность Na+-K+- АТФазы.
Другим важным механизмом действия ПТЗ является его способность избирательно блокировать постсинаптическое торможение нейронов ЦНС млекопитающих, опосредованное ГАМК.
Оуабаин
Классическими представителями этой группы веществ являются гликозиды дигиталиса и, в частности, оуабаин (G-строфантин). Молекулы всех гликозидов этой группы представляют собой комплекс агликона (генина) с одной или несколькими молекулами сахаров (гликоны). Фармакологическую и токсикологическую активность веществ определяет структура агликона. Однако токсикокинетические характеристики веществ, в частности способность проникать через биологические барьеры, зависит от гликона.
Оуабаин содержит в молекуле один остаток рамнозы, присоединенный к С-3 углеродному атому полициклической структуры, стероидной природы (рисунок 2). Вещество выделяют из семян растения Strophanus gratus.
Рисунок 2. Структура молекулы оуабаина
Оуабаин всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его действие начинается спустя 5 - 10 минут после приема. Максимальная активность проявляется через 30 минут и продолжается в течение полутора часов. Период полувыведения у человека составляет 21 час. Выделение в основном осуществляется через почки. У взрослых вещество очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Отчетливое центральное действие препарата выявляется только при внутрижелудочковом способе введения. Максимальная концентрация при этом определяется в гиппокампе и гипоталамусе. Полагают, что проникновение гликозида внутрь нервной клетки осуществляется с помощью натрий-калий АТФ-азы по механизму аналогичному для транспорта калия. in vitro увеличение содержания калия в инкубационной среде блокирует поступление оуабаина внутрь клетки.
Из-за плохой проницаемости ГЭБ для оуабаина его действие на ЦНС при системном введении выражено слабо. В эксперименте у взрослых крыс судорожный эффект не развивается даже при действии в дозах близких к ЛД50 (70 мг/кг). Судороги вызывают путем введения вещества в ткань или внутрь желудочков мозга. У крысят в возрасте 3 - 9 дней, когда ГЭБ не сформирован, среднеэффективная судорожная доза составляет около 2 мг/кг.
В основе судорожного действия вещества (как и других гликозидов группы дигиталиса) лежит способность нарушать активность Na+-K+-АТФазы, что приводит к снижению содержания калия и увеличению натрия внутри нейронов, деполяризации их мембран, гиперактивации нервных клеток и судорогам.
Таким образом, гликозиды нельзя отнести в полной мере к группе конвульсантов, но на их основе, при модификации молекулы, обеспечивающей проникновение веществ в мозг через ГЭБ, могут появиться вещества с высокой судорожной активностью.
Средства специфической терапии отсутствуют.
Фторэтил (гексафтордиэтиловый эфир)
Фторэтил - летучее вещество, родственное современным фторсодержащим общим анестетикам, вызывающее у лабораторных животных приступы тяжелых клонико-тонических судорог, как при вдыхании, так и при системном введении в организм (Krantz et.al, 1957).