Сахарный диабет тип I.

Диабет- это выделение какого- либо метаболита с мочой.

По распространенности занимает 3- место среди других заболеваний, после ССЗ и рака.

В мире насчитывается100 млн чел больных СД, и каждые 10-15 лет число больных СД удваивается. Наиболее подвержены риску к заболеванию СД малообеспеченные лица. проживающие в индустриально развитых странах.

Диабет 1 типа развивается в юношеском возрасте, иногда в детстве, и очень редко у взрослых. Протекает тяжелее, чем СД 2- типа. При отсутствии врачебного контроля- возможны острые осложнения. Встречается в 10 раз меньше , чем СД 2 типа.

Регуляция углеводного обмена осуществляется гормонами Инсулином и Глюкагоном. Эти же гормоны влияют на механизм депонирования и мобилизации гликогена, а также на метаболизм жиров.

Инсулин и Глюкагон это главные регуляторы изменений метаболизма при смене состояний пищеварения и голодания ( абсорбтивное и постабсорбтивное состояния). Пищеварение длится 10-15 час в сутки, а расход энергии все 24 час.( снижен ночью). Поэтому часть энергии депонируется, для того, чтобы использоваться в постабсорбтивный период. Печень, жировая ткань и мышцы- главные органы, при этих изменениях. При 3х разовом питании, смена режимов происходит 3 раза в сутки. Но эта смена выражена нестойко ,т.к. в течение дня промежутки между приемами пищи небольшие (5-6 ч) и постабсорбтивный период едва- едва успевает начаться, как наступает время очередного приема пищи. Типичное постабсорбтив. состояние – это утро перед завтраком, после 10 часового перерыва в еде. Немецкий ученый- Эммануил Кант считал разумным есть 1 раз/ сутки. За сутки запас гликогена в печени заканчивается и единственным источником остается глюкоза, синтезируемая в ГНГ. В этот период глюкоза потребляется. Нервными клетками, а другие клетки получают Энергию за счет окисления ЖК., и кетовых тел, синтезируемых в печени.. Эта модель считается как постабсорбтивная или рассматривается как кратковременное голодание.

Существуют два основных механизма переноса Гл в клетки- : активный транспорт, зависящий от градиента конц ионов Nа+, и облнегченная диффузия. Соответственно есть два типа рецепторов Дл Гл. Рецепторы, Зависимые от конц. Nа есть только в почках и кишечнике, они обеспечивают реабсорюцию Гл из почечных канальцев и всасывание ее из просвета кишечника против градиента конц. Рецепторы облегченной диффузии – есть во всех тканях.

В тканях человека есть 5 разных Глют.

ГЛЮТ 1- в плаценте, мозге, почках, толстой кишке, в бета Кл-ках островков Лангенгарса, меньше в жировой ткани и мышцах .

ГЛЮТ 2 преимущественно в печени, энтероцитах , в проксимальных тубулярных Кл-х почек, в бета Кл-х Лангенгарса.

ГЛЮТ 3 во многих тканях включая мозг, плаценту, почки.

ГЛЮТ 4 – единственный переносчик, регулируемый инсулином, сод-ся в мыщцая ( скелетных и сердечной) и жировой ( инсулинзав.ткани)

ГЛЮТ 5 – главный переносчик гл в базальном состоянии т.е. в отсутствии стимуляции Инсулина.

Основные энергоносители- это ГЛ и ЖК. Регуляцию метболизма Углеводов ИНС и Глюкогоном нельзя рассматривать по отдельности В крови постоянно присутствуют оба гормона, но их соотношение их меняется. Оба действуют на одни и те же мишени. Гликоген через путь RAS однгвременно активирует гликогенсин-зу и ингибирует гликогенфосфорилазу, глюкагон через цАМФ зависимые протеинкиназы ингибирует гликогенсинтазу и активирует гликогенфосфорилазу.. ИНс подавляет не базальную скоростьГНГ ,а только скорость стимулированную глюкагоном.. Кроме того ИНс снижает секрецию и самого глюкагона.

ИНс образуется из препроинс в результате посттрансляционной модификации. Недавно было обнаружено, что С- пептид в физол. Конц. Стимулирует потребление гл. клетккми здорового человека и б-х СД втакой степени как и Инс.

Глюкоза- регулирует экспрессию гена ИНС , а также др. белков, участвующих в обмене основных энергоносителей. В печени, под.Ж. и жировых Кл. при потреблении углеводов, происходит транскрипция целого ряда генов, связанных с метаболизмом углеводов.

Инс участвует в регуляции таких клеточных процессов как метаболизм, трансмембранный перенос ионов, АмК, , Гл, синтез и распад белков, ИНС влияет на ядерные процессы- репликацию и транскрипцию, участвует в регуляции клеточной пролиферации, и дифференцировке, а также трансформации клеток.

Гены, индуцируемы глюкозой и инсулином

Продукт гена	Регулятор	Клетки
Глюкокиназа печени Пируваткиназа ГлицеральдегидфосфатДГ-за АТФ-цитрат-лиаза Ацетил-КоА карбоксилаза Пальмитилсинтетаза Глю-2 Инсулин	Инсулин Глюкоза Инсулин « « Глюкоза « «	Гепатоциты « Адипоциты Гепатоциты Адипоциты «»» Бета- клетки « «

Действие Гл-зы может быть прямым, когда сама Г или ее метаболиты непосредственно взаимодействуют с аппаратом регуляции гена, или вторичным, обусловленным с влиянием Гл на секрецию Гормонов ( Глюкагона и ИНС).

При стимуляции Глюкозой Инсулин быстро освобождается из секреторных гранул, а количество инсулиновой мРНК в клетке возрастает как результат активации транскрипции и стабилизации мРНК. Активация требует образования метаболитов глюкозы на стадии гликолиза. Синтез и секреция ИНС прочно не связаны между собой. Например при отсутствии ионов Са++ в среде, Гл-за не будет стимулировать секреции ИНС, хотя синтез гормона продолжается.

ГЛ. АмК( особенно АРГ и ЛИЗ), кетоновые тела и ЖК в физиолог. концентрациях стимулируют секрецию ИНС. ЛАКТАТ. ПТРУВАТ и ГЛИЦЕРИН такого влияния не оказывают.Но главным регулятором секреции остается ИНС. На рис. показано изменение конц. ИНС в крови человека после приема пищи.

Время полураспада ИНС в крови составляет 3-10 мин, а С-пептида-около 30 мин. Кровь при однократном прохождении через печень теряет около 60% ИНС. В почках задерживается до 40% ИНС, содержащегося в протекающей через почки крови, причем в клубочках он фильтруется , а затем как и др. белки ( Альбумин, Нв) реабсорбируется и разрушается в клетках проксимальных канальцев нефрона.

Есть предположение, что секреция ИНС зависит не только от Гликолиза, но и от митохондр. процессов.. Существенное значение имеют анаплеротические реакции ( восполняющие, компенсирующие): пируват-ЩУК, глутамат-----альфа-кето ГЛУ. Эти реакции увеличивают количество компонентов цитратного цикла, а значит и его мощность. Секреция ИНС усиливается под влиянием некоторых АмК, .ЖК, кетоновых тел. Значит количество секретируемого ИНС прямо зависит от энергетической ценности пищи. Окисление основных энергоносителей в ЦТК быстро приводит к изменению соотношений АТФ/АДФ и NADH/NAD+ в клетке. Изменение концентрации этих веществ в свою очередь приводит к появлению вторичных вестников ( ионов Са++. цАМФ, ДАГл, ИФ3)., которые включаются в процесс экзоцитоза инсулиновых гранул.

В жировых клетках активация ИФ3-киназы инсулином приводит к ингибированию липолиза. При стимуляции ИНС конц. цАМФ в адипоцитах снижается, но активируется фосфодиэстераза цАМФ. Инсулин активирует сигнальный путь RAS.

Белки Ras входят в суперсемейство малых GTF- связывающих белков Это небольшие белки( 21000 масса и до 190 Амк ), содержащие на С-концах гидрофобные фрагменты фарнезила или геранила. За счет такого гидрофобного конца белки Ras (р21) цепляются к внутренней поверхности плазматической мембраны. Эти белки ключаются в разнообразные клеточные процессы, включая везикулярный транспорт, функции шаперонов , пролиферацию.

Инсулинзависимый сахарный диабет- аутоиммунное заболевание

При этом типе Д происходит разрушение бета- клеток в рез-те аутоиммунных реакций.

Нарушение синтеза гликогена и жиров при дефиците Инсулина.

Для всех форм СД характерна сниженная толерантность к Гл,т.е. гиперглюкоземия после приема пищи или даже натощак.

Причины гиперглюкоземии:

- Потребление глюкозы мыщцами и жировой тканью ограничено,т.к. при отсутствии Инс на - поверхности миоцитов и адипоцитов нет ГЛЮ-4.

- в печени Гл не используется для запасания в форме гликогена и не используется для синтеза жиров. Ферменты гликолиза и ПВК-ДГ находятся в неактивной форме, заторможен переход Гл в ацетил-КоА, необходимый для синтеза ЖК.

- Активирован ГНГ за счет глюкагона и возможен синтез за счет АмК и глицерина.

Другими характерным признаком СД является повышенная концентрация в крови ЛПОНП, СЖК и главное кетоновых тел. Повышенное содержание ЖК в крови ведет к поглощению их печенью, где из них синтезируются ТГ ( в адипоцитах) , который далее в составе ЛПОНП секретируются в кровь. Другая часть ЖК вступает на путь бета- окисления в митохондриях печени, образуется СН₃-СО-SКоА, из которого даоее синтезируются кетоновые тела.

Коматозные состояния ( острые осложнения ) при СД как результат нарушения обмена глюкозы и жиров

При СД возможны три основных коматозных состояния: кетоацидотическая кома с абсолютной ИНС недостаточностью; гиперосмолярная кома с умеренной недостаточностьюИНС;лактатацидотическая кома с выраженной гипоксией, сепсисом, СС шоком . При инсулинотерапии может быть гипогликемическая кома, связанная с передозировкой ИНС.

Первые три состоянии возможны не только при СД, но и при действии многих др. факторов (токсических, инфекционных).

Три основные формы коматозных состояний никогда не встречаются в отдельности. Обычно проявляется какая-то из них, обычно гиперосмолярный синдром. В период комы С-пептид и иммунореактивный ИНС в крови не определяются, гипергликемия отмечается всегда (20-30 ммоль/л, иногда и более) Ацидоз при диабетической коме- это накопление органических кислот: кетоновых тел, лактата, пирувата, конц-я кетоновых тел- 2ммоль/л, что в 200 раз превышает норму. Она повышается как следствие повышенного синтеза кетоновых.тел в печени, но и является результатом олигурии и анурии, которые часто бывают при коме. рН крови снижается до 7.0 и ниже ( при норме 7.4)

Развивается дегидратация организма: дефицит воды может быть до 10% л от общей массы тела. Количество циркулирующей жидкости уменьшается на 25-30%, в результате чего снижается АД.

Отмечается кислородное и энергетическое голодание миокарда, уменьшение объема крови, что ведет к ССН. Возможны повышенная свертываемость крови, ИМ. Инфаркты паренхиматозных органов, Инсульт, Тромбозы.

Диабетическая кома развивается медленно, несколько дней, иногда нес. часов. Появляются тошнота, рвота, черты заостряются, глаза западают, сознание выключается, рефлексы отсутствуют, отмечается атония мышц. Запах ацетона.

Первое проявление болезни в 15-30% случаев сопровождается кетоацидозом и комой. Смертность от диб. комы остается высокой 1-30% Основной причиной смерти больных СД в настоящее время являются поздние осложнения.

Главная причина осложнений—гликозилирование белков.

Поздние осложнения СД связаны прежде всего с повреждением кровеносных сосудов ( диабетические ангиопатии). Основной механизм- это гликозилирование белков- неферментатив ная реакция Гл по группе –СОН аминокислотами –ЛИЗ, АРГ, . Вначале образуется альмидин нестабильный, переходящий в кетоамин (фруктозамин). Функции белка могут быть нарушены в результате изменения заряда белковой молекулы,ее конформации, блокады активного .центра. Гликозилирование-это медленная реакция в крови у здоровых людей. Но при СД она ускоряется. Например у больных диабетом в состоянии гипергликемии. Содержание Нb А1с в течение недели увеличивается в 2-3 раза. Степень гликозилирования разных белков неодинакова., она зависит от скорости обновления данного белка. В медленно обменивающихся белках накапливается больше модифицированных аминогрупп. Образуются разнообразные поздние продукты гликозилирования (ППГ). , коричневого цвета, некоторые обладают высокой реакционной активностью и способны дополнительно повреждать белки, образовывать поперечные сшивки между белками. К таким белкам относят белки соединительнотканных образований, межклеточный матрикс, базальные мембраны. ППГ- белки гидролизуются макрофагами или межклеточными протеолитич. системами с образованием ППГ- пептидов. Концентрация их в крови резко возрастает при почечной недостаточности, разного происхождения. В том числе и при диабетической нефропатии.. ППГ-пептиды фильтруются в почках, реабсобируются в проксимальных канальцах и катаболизируются лизосомами этих клеток.

ППГ проявляют многообразную биол. активность : повышают проницаемость эндотел клеток, соединяются с рецепторами макрофагов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активируют макрофаги к секреции цитокинов, подавляют образование NO и ингибируют расширение сосудов, усиливая окисление ЛПНП.

Диагностика и лечение СД.

Концентрация ГЛ больше 7. 2 ммоль/л указывает на СД. И нет необходимости проводить тест толерантности к глюкозе.

Наличие гликозилированного Нb. Обычно уровень НвА1с, -5% от всего содержания Нв. При СД его концентрация увеличивается в 2-3 раза.

Инс и С-пептид секретируются бета- клетками в эквимолярных количествах. В печени задерживается около 60% ИНс, поступающего с кровью воротной вены из поджелуд. железы. Поэтому отношение С-петид/ Инс в воротной вене и периф. кровообращении при н.ус. равно примерно—3/1. С-пептид удаляется обычно через почки его суточная секреция-45 мкг и пропорц. суточной секреции ИНС.

Альбуминурия.- ранний признак СД. В норме с мочой-выводится в среднем 8мг А. При выделении 30-300мг, микроальбуминурия. Причем через 10 лет после постановки диагноза увеличивается на 15-40% в год.

Перспективы лечения:

Трансплантация поджел. железы неудачна, т.к. идет отторжение, ( возможно применении иммунодепрессантов).но есть перспективы..( когда трансплантант заключен в полупроницаемую мембрану, пропускающую малые молекулы-- ИНС).

Трансплантация генетически реконструированных клеток

Создание клеток не вызывающих иммунного ответа, но способных секретировать ИНС пропорц. конц. ГЛ. в крови. ( метод генной инженерии).Исходным материалом являются –клетки самого пациента.- это позволяет снять проблему отторжения трансплантанта. Но при этом клетка, пригодная для трансплантации должна иметь ряд свойств:

1. содержать глюкозоизмерительный аппарат- ГЛЮТ-2 и глюкокиназу:

2. экспрессия высокоаффинных гексокиназ должна быть небольшой;

3. иметь эффетивный механизм экспрессии проинсулина и образования ИНС

4. иметь механизм регуляции секреции ИНС в ответ на изменения конц. ГЛ.

Пока неизвестны клетки с таким набором свойств, но ведутся работы по модификации гепатоцитов в ИНС продуц. клетки.