Экспериментальные подходы к ограничению глутаматного каскада во время инсульта

Стадия каскада	Биохимические проблемы	Подходы
Индукция	Избыточное высвобождение глутамата Активация NMDA-рецепторов	Ингибирование синтеза глутамата метионин сульфоксимином. Понижение температуры тела, если она повышена; при этом снижается метаболизм в мозге, тем самым может ингибироваться высвобождение глутамата. Применение антагонистов NMDA-рецепторов, таких как декстрофан, CGS 19755 и МК-801.
Умножение	Поступление Са2+ через потенциал-зависимые Са2+- каналы	Для блокирования этих каналов использование производных дигидропиридина (в частности, нимодипина).
Экспрессия	Образование свободных радикалов	Ингибиторы свободных радикалов (в частности, 21-аминостероиды).

В качестве профилактики инсульта необходимо лечить факторы риска, такие как гипертензия, сахарный диабет, курение и гиперлипидемия. При появлении преходящих признаков ишемии в целях снижения угрозы инсульта целесообразно назначение низких доз аспирина.

1.3. Болезнь Паркинсона. Симптоматика (моторные, вегетативные и психические проявления). Роль дофаминовой системы в генезе заболевания. Методы и перспективы лечения болезни Паркинсона.

Для болезни Паркинсона характерны тремор, брадикинезия (слабость и ограниченность двигательной активности) и ригидность мышц. Оно редко встречается в возрасте до 40 лет, но в возрасте свыше 50 лет этим заболеванием страдают 1% людей. Понятие паркинсонизм - более широкое. Оно включает и другие заболевания, которые сопровождаются вышеназванными симптомами.

Ключевым патологическим признаком болезни Паркинсона является дегенерация пигментных клеток в substancia nigra. В норме эти клетки синтезируют и используют дофамин в качестве нейромедиатора, за что и получили свое название - дофаминергические.

Весь процесс действия дофамина в качестве нейромедиатора можно разделить на 6 этапов.

1) Дофамин образуется из тирозина с помощью ряда ферментативных реакций. Ключевой реакцией этого синтеза является та, которую катализирует тирозин гидроксилаза.

2) На следующем этапе происходит депонирование дофамина в синаптические пузырьки. Дофамин направляется к месту этой своей своеобразной упаковки с помощью градиента рН. Градиент создает специальный белок, локализованный в везикулярной мембране. Он закачивает протоны в пузырек за счет гидролиза АТФ.

3) Высвобождается дофамин из места хранения механизмом экзоцитоза.

4) Затем происходит связывание дофамина с постсинаптическими рецепторами. Для этого медиатор диффузией проходит через синаптическую щель. Различают 5 классов дофаминовых рецепторов. В результате взаимодействия с ними дофамина активируется или ингибируется аденилатциклаза. Возможно, по крайней мере в одном случае, воздействие на другую сигнальную систему (фосфолипаза С и инозитолтрифосфатный механизм).

5) Затем происходит повторное поступление дофамина в пресинаптическое нервное окончание. Его обеспечивает специальный переносчик, который использует для своей работы энергию гидролиза АТФ. Он локализован в пресинаптической мембране. Дофамин, подвергшийся обратному поступлению, вновь включается в синаптические пузырьки и используется в качестве медиатора.

6) Часть дофамина разрушается в синаптической щели или в пресинатической терминали после повторного поступления с помощью моноамин оксидазы B (МАО-В). На рис.18.11 показаны также точки приложения действия лекарственных препаратов, которые используются для лечения паркинсонизма и те, которые, наоборот, вызывают явления паркинсонизма в качестве своего побочного действия.

Дегенеративный процесс, приводящий к нарушению вышеописанного механизма, является причиной существенного снижения синтеза дофамина, в результате падает его уровень в substantia nigra и corpus striatum (хвостатое ядро и путамен). Снижение уровня дофамина приводит к росту в клетках нигростриатальной системы отношения ацетихолин/дофамин, так как концентрация ацетилхолина не подвергается при этом значительным изменениям. Подобный дисбаланс служит причиной различных двигательных расстройств, наблюдаемых при болезни Паркинсона.

До сих пор непонятно, почему в механизме клеточного повреждения при этой патологии на первом месте находится повреждение дофаминергических клеток в substantia nigra. Отсутствуют доказательства участия генетического компонента при болезни Паркинсона. Частично, повреждение клеток может быть следствием процесса старения, поскольку, начиная с 25 лет, за каждые последующие 10 лет в substantia nigra исчезает 13% клеток. Установлено, что симптомы болезни Паркинсона появляются тогда, когда уровень дофамина в нигростриатальной системе снижается на 80%. Паркинсонизм могут вызывать вирусные инфекции, однако в настоящее время это встречается достаточно редко. У шахтеров в результате длительного контакта с высокими концентрациями Mn2+ также может развиваться этот синдром. Важной причиной паркинсонизма могут быть лекарственные средства (резерпин и нейролептики-антипсихотики), причем после прекращения терапии этими препаратами явления паркинсонизма могут исчезать.

Один из подходов в заместительной терапии болезни Паркинсона состоит в том, что L-ДОФА проходит через гематоэнцефалический барьер и превращается в мозге в дофамин

Как только стало известно (в начале 60-х годов), что в нигростриатальной системе снижается уровень дофамина, в лечении болезни Паркинсона началась новая эра.

В настоящее время имеются 3 подхода.

(1) До установления важности низкого уровня дофамина ведущим направлением была антихолинергическая терапия. Оно все ещё используется для лечения некоторых больных.

(2) Введение предшественников дофамина восстанавливает его уровень до близкого к норме. Сам дофамин не способен проникать через гематоэнцефалический барьер, поэтому сам по себе он не может использоваться при лечении. Препаратом выбора является L-ДОФА (L-3,4-дигидроксифенилаланин). Он проникает через гематоэнцефалический барьер и в последующем превращается в дофамин с помощью фермента ДОФА декарбоксилазы (другое название - декарбоксилаза ароматических аминокислот). Следует отметить, что большая часть поступающего в организм ДОФА подвергается декарбоксилированию в других периферических органах и тканях, и только 1% достигает мозга. Причем, использование более высоких доз не является решением проблемы, поскольку они вызывают тошноту и рвоту. Выход был найден в совместном введении в организм L-ДОФА и карбидопа, соединения, которое ингибирует активность ДОФА декарбоксилазы в периферических органах и тканях. При этом оно не проходит через гематоэнцефалический барьер и поэтому не тормозит превращение L-ДОФА в дофамин в мозге. Интересно, что высокобелковая диета является источником аминокислот, которые конкурируют с L-ДОФА при всасывании в клетки кишечника. Низкобелковая диета благоприятствует всасыванию этого соединения. Применение L-ДОФА стало основным способом лечения больных, страдающих болезнью Паркинсона. Собственно, сама диагностика болезни Паркинсона основана на ответной реакции на введение в организм L-ДОФА. Если после этого наступает улучшение, значит у пациента болезнь Паркинсона. В значительной части случаев у людей с явлениями паркинсонизма не наблюдается существенного улучшения состояния после введения L-ДОФА. К сожалению, через 5 лет приема благотворное влияние L-ДОФА исчезает, и тогда требуется альтернативная терапия. Введение агонистов дофаминовых рецепторов (бромокриптин), которые оказывают действие, подобное дофамину

В лечении болезни Паркинсона полезны и другие лекарственные препараты, которые оказывают влияние на метаболизм дофамина или являются нейропротекторами

Их использование базируется на знании механизмов снижения дофамина и повреждения substantia nigra нейротоксинами. Антивирусный препарат амантадин усиливает высвобождение дофамина из пресинаптических нервных окончаний дофаминергических клеток и, таким образом, увеличивает его концентрацию на постсинаптической мембране. Мазиндол ингибирует поглощение дофамина, опять-таки повышая концентрацию дофамина на постсинаптической мембране. Растет интерес к использованию L-депренила (селегилина). Предварительное введение этого препарата в организм животных препятствует развитию паркинсонизма, вызванного МФТП. Предполагается, что он оказывает нейропротекторное действие, уменьшая оксидантное повреждение клеток. Депренил ингибирует МАО-Б, снижая разрушение дофамина и, тем самым, увеличивая концентрацию последнего. Испытывается эффективность использования в клинике витамина Е в качестве антиоксиданта.

(3) Ещё один подход заключается в ведении в организм фибробластов с измененным геномом, позволяющим им продуцировать большое количество тирозин гидроксилазы, ключевого фермента в синтезе дофамина.