10.2 Генные болезни нарушения обмена веществ

Генные мутации у человека являются причинами многих форм на-

следственной патологии. Основные из них: генные болезни, врожденные

пороки развития и заболевания с наследственной предрасположенностью.

Генные болезни проявляются наследственными дефектами обмена

веществ — ферментопатиями.

Болезни с наследственным предрасположением отличаются от моно-

генных болезней тем, что для их проявления необходимо действие опреде-

ленных факторов внешней среды.

Генные болезни обусловлены 2-мя видами изменений белковых про-

дуктов. Первая группа болезней связана с качественным изменением бел-

ковых молекул, т. е. с наличием у больных аномальных белков (например,

аномальные гемоглобины), что обусловлено мутациями структурных ге-

нов. Другая группа характеризуется количественными изменениями со-

держания белка в клетке, что связано с мутациями функциональных генов.

Вещества, накапливающиеся в результате изменения активности фермен-

тов, либо сами оказываются токсическими, либо способствуют их образованию.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 2–4 %. Опи-

сано и изучено более 3 тыс. наследственных болезней, обусловленных ген-

ными мутациями.

Генные болезни классифицируют по характеру метаболического де-

фекта: аминокислотного обмена, липидного, углеводного, стероидного,

свертывающей системы крови, несовместимости матери и плода по анти-

генам групп крови (гемолитическая болезнь новорожденных), гемоглоби-

нопатии, обмена металлов.

Болезни аминокислотного обмена. Наиболее часто встречающимися

являются фенилкетонурия и альбинизм (рисунок 7).

Фенилкетонурия — аутосомно-рецессивное заболевание в РБ встреча-

ется 1:6000. Обусловлено наследственной недостаточностью фермента фе-

нилаланингидроксилазы, превращающей фенилаланин (ФА) в тирозин. В

случае отсутствия активности фермента, ФА не превращается в тирозин, а

накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпи-

ровиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой и потом,

имеющими характерный «мышиный» запах. ФПВК является нейротроп-

89

ным ядом, в результате у больных детей впоследствии развивается повы-

шенная возбудимость и тонус мышц, судорожные эпилептиформные при-

падки, позже наблюдаются нарушения высшей нервной деятельности, ум-

ственная отсталость, микроцефалия. Заболевание проявляется после рож-

дения. Для диагностики применяют тест с 10 %-ным раствором хлорида

железа (FeCl₃), при добавлении которого в мочу появляется зеленое окра-

шивание. Эффективным методом лечения является диетотерапия — корм-

ление ребенка пищей с низким содержанием фенилаланина. Лечение необ-

ходимо начинать с первых недель жизни и постоянно, в течение 7–10 лет,

следить за содержанием ФА в крови. Мозг взрослого человека устойчив к

высоким концентрациям ФПВК.

Фенилаланин

1

ФПВ кислота

Фенилкетонурия

Тирозин

2

Альбинизм

Меланин

Гомогентизиновая кислота

(дефект оксидазы)

3

Алкаптонурия

Рисунок 7 — Схема нарушений

фенилаланинтирозинового обмена у человека

Альбинизм — аутосомно-рецессивное, с частотой 1:5000–1:25000.

Обусловлено неспособностью меланоцитов образовывать меланин вслед-

ствие нарушения активности фермента тирозиназы. Наиболее распростра-

ненная форма глазо-кожная (кожа молочно-белая, очень светлые волосы,

светло-серая или светло-голубая радужная оболочка глаз, красный зрачок,

повышенная чувствительность к УФ-облучению).

Алкаптонурия — аутосомно-рецессивное, довольно редкое заболева-

ние (3–5:1000000). Проявляется дефектом оксидазы, катализирующей пре-

вращение гомогентизиновой кислоты в ацетоуксусную и фумаровую. В ре-

зультате гомогентизиновая кислота откладывается в соединительной тка-

ни, наблюдается пигментация цвета охры (например, хряща-охроноз). Диаг-

ностика: потемнение подщелоченной мочи, а также появление оранжево-

красного окрашивания при добавлении реактива Милана, содержащего ио-

90

ны ртути, что подтверждает наличие в моче тирозина. Клинические прояв-

ления — поражения позвоночника и суставов в возрасте 40 лет и старше.

Болезни углеводного обмена. Наиболее частыми дефектами являются

неусвоение молочного сахара — галактоземия, неусвоение фруктозы —

фруктоземия, пентозы — пентозурия, а также гликогенозы, сахарный диабет.

Сахарный диабет — аутосомно-рецессивное, широко распространен-

ное (около 4–5 % гомозигот), пенетратность — 20 %. Общая частота забо-

левания — 1,2–1,3 %. Характеризуется повышенным содержанием сахара в

крови. Диагностика основана на определении глюкозы в крови, моче, ак-

тивности инсулина. Острый диабет развивается при недостаточном обра-

зовании инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной же-

лезы. Поздно развивающееся заболевание сопровождается тучностью и

атеросклерозом, лечится препаратами сульфанилмочевины.

Галактоземия — частота заболевания 1:100 000. В основе заболева-

ния — недостаточность фермента, расщепляющего галактозу и накопление

ее в крови, в разных тканях, выделение ее с мочой. Позже происходит нару-

шение обмена углеводов в печени, почках, головном мозге, приводящее к

снижению содержания глюкозы в крови, а в моче появляются аминокислоты

(метионин, цистеин). Заболевание развивается после рождения при вскарм-

ливании молоком, с которым поступает лактоза — источник неметаболизи-

руемой галактозы. Симптомами являются: желтуха новорожденного, понос,

рвота, постепенное развитие умственной отсталости, общая дистрофия, ката-

ракта. При анализе мочи обнаруживают галактозу и белок. Раннее лечение

диетой обеспечивает нормальное развитие, отсутствие лечения — гибель в

первые месяцы жизни от сопутствующих инфекций или печеночной недоста-

точности, у выживших развиваются катаракта и умственная отсталость.

Болезни нарушения обмена липидов. Болезни этой группы подразде-

ляются на: сфинголипидозы и нарушения обмена липидов плазмы крови.

Все сфинголипидозы имеют аутосомно-рецессивный тип наследова-

ния (реже — сцепленный с Х-хромосомой). Это болезни внутриклеточного

накопления сфинголипидов, обусловленные дефектом ферментов, катали-

зирующих их расщепление. Например, инфантильная амавротическая се-

мейная идиотия Тея-Сакса (частота 1:5000). Сфинголипиды являются важ-

нейшими структурными компонентами клеточных мембран, в частности мие-

линовых оболочек нервных волокон, поэтому при нарушении миелиновых

оболочек поражается серое и белое вещество головного мозга. Болезнь харак-

теризуется прогрессирующими умственными и двигательными расстройства-

ми вследствие изменений в головном мозге. Смерть наступает в 3–4 года.

Нарушение обмена липидов в плазме крови обусловлено нарушения-

ми ферментов, участвующих в их метаболизме. Липиды плазмы представ-

ляют группу соединений, в основном жирных кислот, триглицеридов, хо-

лестерина и фосфолипидов. У больных часто развиваются ксантомы кожи,

91

прогрессирует атеросклероз. Реальная форма лечения — ограничение ко-

личества жирных кислот в продуктах питания.

Болезни стероидного обмена. Представлены адреногенитальным

синдромом, который наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание

с частотой 1:5000–1:67000. У девочек заболевание проявляется в форме

псевдогермафродитизма, а у мальчиков — преждевременной вирилизаци-

ей. Синдром обусловлен врожденной гиперплазией надпочечников и наслед-

ственным дефектом биосинтеза стероидных гормонов коры надпочечников

из-за снижения активности ферментов синтеза гормонов. В моче обнаружи-

вается большие количества андрогенных 17-кетостероидов. Исходный пол

определяется по половому хроматину в клетках буккального эпителия.

Нарушение обмена пуринов. К таким заболеваниям относится пода-

гра. Это аутосомно-доминантное заболевание с пенетратностью 20 % у

мужчин и почти полным непроявлением у женщин. Болезнь развивается в

пожилом возрасте в виде отложения уратов в тканях и возникновение вос-

палительных реакций. Примерно у 1–2 % людей имеется наследственно

обусловленное асимптоматическое нарушение пуринового обмена, кото-

рое выражается в торможении обмена мочевой кислоты и повышении со-

держания ее в организме из-за ослабленного ее почечного выделения.

Болезни свертывающей системы крови. Они представлены гемофи-

лиями А, В, С.

Гемофилия А — сцепленное с полом рецессивное заболевание. Обу-

словлено дефектом фактора 8 свертывания крови (антигемофильного гло-

булина). Ген расположен в длинном плече Х-хромосомы. Клинически про-

является на 2–3-м году жизни. Для него характерны множественные гема-

томы. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей, под-

кожные и внутримышечные гематомы кровотечения при травмах, наличие

крови в моче. Болеют лица мужского пола.

Гемофилия В — сцепленное с полом рецессивное заболевание. Обу-

словлено дефектом фактора 9 (плазменного компонента тромбопластина).

Болеют лица мужского пола. Клинические проявления также как при ге-

мофилии А. Встречается в 10 раз реже, чем первая.

Гемофилия С — аутосомно-доминантное, обусловленное резким из-

менением антигемофильного глобулина (фактора 8) и снижением активно-

сти фактора, необходимого для сохранения целостности стенок сосудов.

Наблюдается умеренная склонность к кровотечениям.

Гемоглобинопатии — заболевания, связанные с нарушением струк-

туры молекулы гемоглобина (Hb). Большую часть структурных вариантов

Hb составляют замены отдельных аминокислот.

Наиболее известной формой аномалии гемоглобинов является серпо-

видно-клеточная анемия, при которой в 6-м положении β-цепи гемоглоби-

на глутаминовая кислота замещена валином (НbS). Это обуславливает по-

92

ниженную растворимость гемоглобина, и у гомозигот SS эритроциты при-

обретают серповидную форму, развивается хроническая гипоксия и ане-

мия, приводящая к смерти за счет гемолиза эритроцитов. Способность HbS

переносить кислород снижается. У гетерозигот Ss содержание гемоглобина

S относительно невелико.

Талассемия вызывается мутацией глобинового гена, приводящей к

уменьшенному содержанию глобинов или их полному отсутствию. В го-

мозиготном состоянии ген летален (выраженная гемолитическая анемия).

Болезни обмена металлов. К этой группе болезней относят гепатолен-

тикулярную дегенерацию (болезнь Вильсона). Это аутосомно-рецессивное за-

болевание, для которого характерно накопление меди в тканях печени, мозга,

почек, роговицы, повышенное выделение меди с мочой. В почечных каналь-

цах нарушен транспорт аминокислот, глюкозы, мочевой кислоты и фосфата.

В результате генной мутации развивается дефицит фермента синтеза

белка церруллоплазмина, который обеспечивает транспорт меди в орга-

низме. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участ-

вующих в реакциях окисления. При недостатке церуллоплазмина повыша-

ется концентрация меди в крови и происходит накопление ее в тканях. За-

болевание проявляется в школьном возрасте. Наблюдается увеличение пе-

чени, селезенки, с нарушением их функций, а функции также ЦНС, сниже-

ние количества форменных элементов крови. Затем развивается цирроз,

поражение ЦНС, снижение интеллекта. Диагностика основана на опреде-

лении концентрации церуллоплазмина в сыворотке крови.

Гемохроматоз — болезнь депонирования железа с ежедневным нако-

плением в количестве 2–4 мг. Избыточное отложение гемосидерина в пе-

чени, сердце и эндокринных железах. У мужчин проявляется циррозом пече-

ни, пигментированием кожи, сахарным диабетом после 35 лет. У женщин за-

болевание встречается редко. Наследование в основном доминантное.