Регуляція діяльності імунної системи

Основна функція зрілих Т-лімфоцитів - це розпізнавання чужорідних антигенних пептидів в комплексі з власними антигенами тканинної сумісності на поверхні допоміжних (антиген-презентуючих) клітин або поверхні будь-яких клітин-мішеней організму. Для виконання цієї функції Т-лімфоцити повинні бути здатні розпізнавати власні антигени тканинної сумісності, специфічні для кожного індивідуума. Одночасно Т-лімфоцити не повинні розпізнавати аутоантигенні пептиди самого організму, пов'язані з власними антигенами тканинної сумісності. Проте, в процесі перебудови (реаранжировки) генів дозріваючих тимоцитів, деякі з них набувають рецептори Т-клітин (РТК), специфічні саме відносно антигенних пептидів самого організму, тобто аутоантигенних пептидів. У зв'язку з цим в тимусі одночасно з процесами проліферації і дозрівання тимоцитів йдуть процеси їх селекції - відбору потрібних Т-лімфоцитів.

Селекція тимоцитів проходить в два етапи. Після того, як на індивідуальному тимоциті експресуеться РТК його унікальної специфічності, клітина вступає в етап позитивної селекції. Для того, щоб вижити і вступити в наступні етапи розвитку, тимоцит повинен проявити здатність розпізнавати власні антигени тканинної сумісності, що експресовані на епітеліальних клітинах кори тимусу. Існують сотні різних варіантів антигенів тканинної сумісності, з яких лише мала частина експресована на клітинах даного індивіда. З щонайширшого "репертуару" специфічностей РТК лише небагато підійдуть для розпізнавання індивідуального набору антигенів тканинної сумісності даного організму. Тимоцити з такими відповідними РТК отримують сигнал подальшого диференціювання. Вони відібрані на етапі позитивної селекції і вступають в наступний етап.

На межі кіркового і мозкового шарів тимуса дозріваючі тимоцити зустрічаються з дендритними клітинами і макрофагами. Функція цих клітин - презентація антигенних пептидів в комплексі з власними антигенами тканинної сумісності для розпізнавання Т-лімфоцитами. В даному випадку ці клітини представляють пептиди самого організму - фрагменти аутоантигенів, які можуть заноситися в тимус з потоком крові. На відміну від зрілого Т-лімфоцита, який при зустрічі з антигенним пептидом, специфічним для його РТК, отримує сигнал активації, незрілі тимоцити в тимусе при розпізнаванні специфічних для їх РТК антигенних пептидів отримують сигнал генетично запрограмованої смерті - апоптозу. Таким чином йде негативна селекція аутореактивних Т-лімфоцитів.

В результаті позитивної і негативної селекції з тимуса в кровотік і лімфоїдні органи поступають тільки такі Т-лімфоцити, які несуть РТК, здатні розпізнавати власні молекули тканинної сумісності в комплексі з пептидними фрагментами чужорідних білків і нездатні розпізнавати їх в комплексі з аутоантигенними пептидами.

Апоптоз лежить в основі таких важливих процесів, як позитивна і негативна селекція Т- і селекція В-лімфоцитів, загибель лімфоцитів, що індукується глюкокортикоїдами, загибель клітин, що викликана опромінюванням, нагрівом або відсутністю специфічних ростових чинників. Імунодефіцит при ВІЛ-інфекції визначається порушеннями в контролі апоптозу. Цитотоксичні лімфоцити і антитіла до деяких поверхневих антигенів індукують апоптоз в клітинах-мішенях.

Центральним механізмом розвитку імунної відповіді є генетичне обмеження, що полягає в тому, що для природної взаємодії клітин в імунній відповіді необхідна наявність на їх мембранах антигенів головного комплексу гістосумісності (МНС) даного генотипу ("своїх").

Молекули MHC I класу присутні на всіх клітинах організму і утворюють комплекс з ендогенними, власними, пухлинними і вірусними антигенами, синтезованими своїми ж клітинами. Завдяки їх наявності лімфоцити здатні відрізняти клітини власного організму від чужорідних, модифікованих вірусною інфекцією або тих, що піддалися пухлинній трансформації. Синтез цих молекул детермінований генами головного комплексу гістосумісності, локалізованими в 6-й хромосомі всіх клітин організму.

Антиген в комплексі з MHC I класу розпізнають CD8+-лімфоцити — цитотоксичні (перфорин-гранзимові) T-кілери і Т-супресори.

Цитотоксичні T-лімфоцити (СD8+ кілери) знищують клітини, що несуть чужорідні антигени в комплексі з MHC I класу. Зв'язуючись з поверхнею цих клітин, вони виділяють цитотоксини (перфорин і гранзими), які викликають цитоліз даних клітин, при цьому самі Т-кілери залишаються життєздатними.

Т-супресори, навпаки, запобігають імунній відповіді проти нормальних клітин, виділяючи чинники, що пригноблюють функції Т- і В-клітин.

Молекули MHC II класу розташовані на мембранах антиген-презентуючих клітин – дендритних клітин, активованих макрофагів, В-лімфоцитів і T-хелперів 1 та 2 класів. Молекули MHC II класу представляють Т-хелперам екзогенні пептиди-антигени. Цей процес називають "презентацією" (розпізнаванням) антигену. Зазвичай він здійснюється молекулами MHC II класу - HLA-DR-макрофагів, дендритних та інших антиген-презентуючих клітин (АПК). Комплекс MHC II класу – антиген розпізнають CD4+ T-хелпери і починають імунну відповідь.

Якщо антиген-представляюча клітина або будь-яка інша клітина, що має антигени MHC, відрізнятиметься по генотипу від рецепторів до MHC, що знаходяться на поверхні цитотоксичних T-лімфоцитів (СD8+ кілерів) та T-хелперів CD4+, то імунна відповідь розвиватиметься на антигени MHC I і II класу даної клітини. Цей феномен генетичної рестрикції лежить в основі розпізнавання "свого і чужого", а у результаті запускає елімінацію чужого.

Молекули, що несуть характерні для антиген-розпізнаючих клітин (цитотоксичних T-лімфоцитів СD8+, Т-супресорів, Т-хелперів) ознаки клітин «господаря» були вперше виявлені в лейкоцитах (фагоцитах) і отримали назву молекули HLA I і II класу (від англ. human leucocyte antigen). У подальшому дані молекули (антигени) були знайдені у всіх клітинах організму і перейменовані в молекули MHC I і II класу.

Нейро-ендокринно-імунна вісь. Зміна активності імунної системи викликає зміни в нейро-ендокринній системі. Наприклад, деякі медіатори, що синтезуються в ній у відповідь на проникнення антигену, впливають на продукування кортикостероїдів. В той же час характер імунної відповіді безпосередньо залежить від гормонів тимусу, контролюючих «поведінку» Т-лімфоцитів. Опосередкований вплив нейро-ендокринної системи наочно виявляється при так званій холодовій алергії, коли дію на регуляторний центр гіпоталамуса обумовлює зрушення в синтезі гормонів, що і стимулює розвиток алергічної реакції.