Імунокомпетентні клітини

Імунокомпетентні клітини знаходяться в стані рециркуляції, тобто постійно відбувається обмін клітинами між кров'ю, лімфою і лімфоїдними органами. Це необхідно для реалізації специфічної імунної відповіді, оскільки імунна система повинна бути готова відповісти на будь-якій з безлічі чужорідних антигенів, що потрапляє в будь-яку ділянку тіла. Оскільки кожен окремий антиген розпізнається лише дуже невеликою частиною популяції лімфоцитів, тільки постійна рециркуляція може створити умови для зустрічі кожного антигена з одиничними лімфоцитами, що несуть специфічні для нього антиген-розшукуючі рецептори. У органах імунної системи, де відбувається ця зустріч, відбувається взаємодія антиген-специфічних лімфоцитів з іншими клітинами, що виконують роль допоміжних, беруть участь в запуску імунної відповіді та в її ефекторній фазі. До допоміжних клітин відносяться дендритні клітини, мононуклеарні фагоцити, гранулоцити та ін.

В процесі диференціювання на мембранах клітин системи імунітету з'являються різні макромолекули - маркери, що відповідають певній стадії розвитку клітинних популяцій. Вони отримали назву CD-антигенів (від англ. - clusters of differentiation - кластери диференціювання). З використанням моноклональних антитіл стало можливим провести кількісний аналіз популяцій клітин крові та класифікувати їх відповідно до наявності поверхневих антигенів. Моноклональні антитіла з фактично ідентичною специфічністю до даного мембранного антигену були згруповані і позначені відповідним номером кластера диференціювання (CD). Всі вони виконують функції рецепторів адгезинів, після взаємодії з якими всередину клітини поступає сигнал і відбувається її активація, супресія або навіть апоптоз.

• CD3 - несуть всі зрілі Т-лімфоцити, а незрілі - в цитоплазмі, забезпечує передачу сигналу від Т-клітинного антиген-специфічного рецептору (ТКР) в цитоплазму.

• CD4 - маркер Т-хелперів, трансмембранний глікопротеїн, один з рецепторів вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), є на деяких моноцитах, клітинах глії, бере участь в розпізнаванні антигенів, що асоціюються з молекулами MHC II класу.

• CD8 - маркер Т-супресорів і цитотоксичних лімфоцитів, його мають деякі NK-клітини, залучається до розпізнавання антигенів за участю молекул MHC I класу.

• CD16 – маркер натуральних кілерів (NK-клітин), моноцитів, Fc-рецептор для IgG.

• CD19 - мають пре-В-лімфоцити і В-лімфоцити, він є частиною їх рецепторного комплексу, залучається до їх активації (сигнал трансдукції, асоційований з CD21).

• CD22 - є на зрілих В-лімфоцитах, молекула адгезії, підсилює анти-lg індуковану активацію В-клітин.

• CD25 - є на активованих Т- і В-лімфоцитах і макрофагах, бере участь в утворенні рецептора інтерлейкіна-2, скидається з активованих лімфоцитів.

У табл. 1 представлені деякі відомі на сьогоднішній день моноклональні антитіла і їх антигени.

Таблиця 1. Список кластерів диференціювання, визначених в клітинах імунної системи за допомогою моноклональних антитіл.

Антиген	Ліганд	Клітки, що несуть антиген	Функції антигена
Маркери T-лімфоцитів
CD1	–	T-лімфоцити коркового слою тимуса	Пов'язаний з бета2-мікроглобуліном, бере участь в представленні антигену незрілим T-лімфоцитам
CD2	LFA-3	T- и NK-лімфоцити	Рецептор до еритроцитів барана, бере участь в активації T-лімфоцитів
CD3	–	T-лімфоцити	Пов'язаний з антиген-розпізнаючим рецептором T-лімфоцитів, бере участь в їх активації
CD4	MHC  II класу	T-лімфоцити, моноцити	Присутній на T-хелперах, забезпечує їх взаємодію з макрофагами
CD5	CD72	T- и B-лімфоцити	Присутній на зрілих T-лімфоцитах і незначній частині B-лімфоцитів, з'являється на лейкозних B-лімфоцитах при хронічному лімфолейкозі
CD7	–	T-лімфоцити	Присутній на кістковомозкових попередниках T-лімфоцитів і зрілих T-лімфоцитах
CD8	MHC I класу	T- и NK-лімфоцити	Присутній на цитотоксичних T-лімфоцитах, забезпечує їх взаємодію з клітинами-мішенями
CD25	Інтерлей-кін-2	T-, B- и NK-лімфоцити, моноцити	Альфа-ланцюг рецептора до інтерлейкіну-2 (p55), маркер активованих T- і B-лімфоцитів
CD28	CD80	T-лімфоцити	Бере участь в активації T-лімфоцитів
CD29	Фібро-нектин	T-лімфоцити	Забезпечує адгезію до позаклітинного матриксу
CD38	–	T- и B-лімфоцити	Присутній на T-лімфоцитах кіркової речовини тимуса, активованих T-лімфоцитах, незрілих B-лімфоцитах і плазматичних клітинах, бере участь в регуляції функцій B-лімфоцитів
CD43	ICAM-1	T- и B-лімфоцити, гранулоцити, моноцити	Бере участь в активації T-лімфоцитів
CD45	–	Всі лейкоцити	Бере участь в активації лімфоцитів, внутрішньоклітинна частина рецептора є тирозинкіназою
CD45RA	–	Всі лейкоцити	Маркер невинних лімфоцитів CD4
CD45RO	–	T- и B-лімфоцити, гранулоцити, моноцити	Маркер клітин пам'яті (лімфоцитів CD4)
CD71	Трансферін	T-лімфоцити, моноцити	Рецептор трансферіну, маркер активованих T-лімфоцитів
Маркери B-лімфоцитів
Поверхневі імуногло-буліни	Антиген	B-лімфоцити	Присутні тільки на зрілих B-лімфоцитах
CD10	–	B-лімфоцити	Присутній на незрілих B-лімфоцитах, з'являється на лейкозних клітках при гострому лімфолейкозі
CD19	–	B-лімфоцити	Присутній на пре-B-лімфоцитах і на всіх зрілих B-лімфоцитах, бере участь в активації B-лімфоцитів
CD20	–	B-лімфоцити	Присутній на всіх B-лімфоцитах
CD21	C3d, CD23	B-лімфоцити	Рецептор до комплементу і вірусу Епштейна—Бара
CD23	IgE	B- и T-лімфоцити, моноцити, еозинофіли	Низькоаффінний рецептор до Fc-фрагменту IgE
CD32	IgG	B-лімфоцити, гранулоцити	Нізькоаффінний рецептор до Fc-фрагменту IgG
CD40	gp39	B-лімфоцити	Стимулює проліферацію B-лімфоцитів, по будові схожий з CD27 і рецептором чинника некрозу пухлин
CD72	CD5	B-лімфоцити	З'являється на кістковомозкових попередниках B-лімфоцитів, бере участь в їх диференціюванні
HLA-DR	Антиген, CD4	B- и T-лімфоцити, моноцити	Антиген MHC II класу, бере участь в представленні антигена T-хелперам і їх активації, маркер активованих T-лімфоцитів
Маркери моноцитів і макрофагів
CD11a	ICAM-1	Всі лейкоцити	Альфа-ланцюг LFA-1, бере участь в міжклітинній адгезії
CD11b	C3bi, фібронектин	Моноцити, гранулоцити, NK-лімфоцити	Альфа-ланцюг CR3, бере участь в міжклітинній адгезії
CD11c	C3bi	Моноцити, гранулоцити, B- і NK-лімфоцити	Альфа-ланцюг CR4, бере участь в міжклітинній адгезії
CD18	–	Всі лейкоцити	Бета-ланцюг рецепторів CD11a/CD18, CD11b/CD18, CD11c/CD18, бере участь в міжклітинній адгезії
Маркери NK-лімфоцитів
CD16	Fc-фрагмент IgG	NK-лімфоцити, моноцити и гранулоцити	Нізькоаффінний рецептор IGG
CD56	–	NK- і T-лімфоцити	Присутній на частини T-лімфоцитів, бере участь в міжклітинній адгезії
CD57	–	NK- і T-лімфоцити	Присутній на частині лімфоцитів CD8, при деяких вірусних інфекціях збільшується число лімфоцитів, що несуть одночасно CD8 і CD57

* Прийняті скорочення: (–) — невідомий або відсутній; CR — рецептор до компонентів комплементу; ICAM — молекули міжклітинної адгезії (InterCellular Adhesion Molecule); LFA — лімфоцитарний функціональний антиген (Lymphocyte Function-associated Antigen).

Лімфоцити - це єдині клітки організму, здатні специфічно розпізнавати і розрізняти різні антигени і відповідати активацією на контакт з певним антигеном. При вельми схожій морфології малі лімфоцити діляться на дві популяції, що мають різні функції і продукують різні білки.

В-лімфоцити. Одна з популяцій отримала назву В-лімфоцити, від назви органу "бурса Фабріциуса", де було вперше виявлено дозрівання цих клітин у птахів. У людини В-лімфоцити дозрівають в кістковому мозку. В-лімфоцити розпізнають антигени специфічними рецепторами імуноглобулінової природи, які у міру дозрівання експресуються на їх мембранах. Взаємодія антигену з такими рецепторами є сигналом активації В-лімфоцитів, та їх антиген-залежного диференціювання в плазматичні клітини, що активно продукують і секретують специфічні для даного антигену антитіла - імуноглобуліни.

Т-лімфоцити. Інша популяція отримала назву Т-лімфоцити у зв'язку з їх диференціюванням у тимусі.

Зрілі Т-лімфоцити (CD2, CD3) на відміну від незрілих (тимоцитів – CD2) здатні відповідати проліферацією на Т-клітинні мітогени. По функціях серед Т-лімфоцитів розрізняють ефекторні (CD8 цитотоксичні лімфоцити - CTL) і регуляторні (CD4+ Т-хелпери-Th) субпопуляції.

Т-хелпери стимулюють проліферацію і диференціювання цитотоксичних лімфоцитів, В-клітин і утворення антитіл. Тобто, Т-хелпери мають хелперну функцію (стимулюють В-лімфоцити для продукції імуноглобулінів) і індукторну функцію (стимулюють проліферацію і диференціювання цитотоксичних лімфоцитів, що відповідають на розчинні антигени проліферацією і продукцією лімфокінів).

Т-хелпери 1 типу (Th1) експресують диференцовочні антигени CD3, CD4, CD45Ra. Це - активатори клітинного імунітету, натуральних кілерів і моноцитів. Продукуючи інтерлейкіни-2, 3, 12, ІФН-γ і ФНО-α, вони викликають активацію цитотоксичних Т-лімфоцитів і натуральних кілерів, проліферацію Т- і В-лімфоцитів, продукцію цитокінів і синтез IgM, IgG2. Thl забезпечують імунітет проти вірусів, внутріклітинних бактерій і онкогенних клітин. Активність Th1 подавляє інтерлейкін-10.

Т-хелпери 2 типу (Th2) мають диференцовочні антигени CD3, CD4, CD29 і відповідають за кооперацію з В-клітинами. Вони активують гуморальну імунну відповідь і алергічне запалення. Стимулюючи продукцію плазматичними клітинами імуноглобулінів IgG4 і IgA, Th2, забезпечують імунітет проти звичайних (позаклітинних) бактерій і їх токсинів. Активація еозинофілів, тучних клітин і стимуляція синтезу імуноглобуліну Е (IgE) веде до розвитку алергії. Актівність Th2 подавляє ІФН-γ.

T-лімфоцити, що несуть на своїй поверхні антигени СD8, мають супресорну (щодо В-лімфоцитів і продукції ними імуноглобулінів) і цитотоксичну активність.

Т-супресори гальмують розвиток імунної відповіді, як на власні, так і на чужі антигени, забезпечуючи імунологічну толерантність.

Цитотоксичні Т-лімфоцити — це ефектори клітинної імунної відповіді, що забезпечують руйнування чужорідних клітин.

Особливість Т-клітинного рецептору - здатність розпізнавати чужорідний антиген тільки в комплексі з власними клітинними антигенами на поверхні допоміжних антиген-презентуючих клітин (дендритних або макрофагів). На відміну від В-лімфоцитів, здатних розпізнавати антигени в розчині і зв'язувати білкові, полісахарідні і липопротеїдні розчинні антигени, Т-лімфоцити можуть розпізнати тільки короткі пептидні фрагменти білкових антигенів, представлені на мембрані інших клітин в комплексі з власними антигенами головного комплексу гістосумісності. CD4 Т-лімфоцити здатні розпізнавати антигенні пептиди в комплексі з антигенами гістосумісності (mane compartable complex) MHC II класу, а CD8 Т-лімфоцити здатні розпізнавати антигенні пептиди в комплексі з антигенами гістосумісності MHC I класу.

Натуральні кілери (НК) є субпопуляцією лімфоцитів, що походять з кістковомозкових попередників. Їх морфологічні ознаки - крупні розміри і наявність гранул в цитоплазмі є підставою для їх другої назви - великі гранулярні лімфоцити (ВГЛ). Їх основна функціональна характеристика - здатність вбивати деякі пухлинні клітки.

НК розвиваються незалежно від Т- і В-лімфоцитів і не несуть характерних для Т- і В-лімфоцитів поверхневих маркерів. Їх поверхневий фенотип: ТКР-, CD4, CD8-, Ig-, CD3-, але вони мають деякі загальні з Т-лімфоцитами сигнальні молекули: CD2, окремі компоненти CD3.

Більш специфічними маркерами НК в крові людини є: Сd56 і CD16 (FCYRIII). Поверхневий фенотип НК, як правило, включає наступні маркери: CD2, CD7, CD11, CD16, CD56, CD57.

Мононуклеарні фагоцити. Другу крупну популяцію клітин імунної системи складає система мононуклеарних фагоцитів, яка включає кістковомозкові попередники, що походять з єдиної стволової клітини, - монобласт і промоноцит, циркулюючий в крові моноцит і зрілі тканинні макрофаги. Мононуклеарні фагоцити забезпечують в значній мірі неспецифічний захист організму за рахунок своєї фагоцитарної функції.

Молекули, що секретуються макрофагами, виконують ефекторні і регуляторні функції. При формуванні специфічної імунної відповіді макрофаги виконують функцію представлення (презентації) антигена.

Для цього захоплений макрофагами антиген піддається переробці у фаголізосомах. Пептидні фрагменти антигена, що утворюються в результаті обмеженого протеолізу, комплексуються з молекулами антигенів головного комплексу гістосумісності класу 2 і виставляються на мембрані макрофага у формі, доступній для розпізнавання Т-лімфоцитами.

Макрофаги постійно дозрівають з циркулюючих в крові моноцитів, що мають кістковомозкове походження. Покидаючи кров'яне русло, дозріваючі макрофаги мігрують в різні тканини організму. У легенів вони представлені альвеолярними макрофагами. Велика кількість макрофагів знаходиться в сполучній тканині, в лімфовузлах і лімфоїдній тканині, що асоціюється із слизовими оболонками, зокрема із слизовими оболонками повітря-носних шляхів. Оновлення тканинних макрофагів відбувається в основному за рахунок рекрутування моноцитів з крові.

Дендритні клітини і клітини Лангерганса мають кістково-мозкове походження. Проте конкретний етап початку диференціювання дендритних клітин ще потребує уточнення.

Можливі два шляхи диференціювання: з окремої клітини-попередника дендритної клітини або із загального попередника мієло-моноцитарної серії, який диференціюється до стадії моноцита, а моноцит може диференціюватися або в тканинний макрофаг, або в дендритну клітину. Можливо, попередники дендритних клітин з кісткового мозку через кров'яне русло заселяють різні нелімфоїдні тканини: епідерміс шкіри, слизовіі оболонки повітря-носних шляхів, шлунково-кишкового і урогенітального трактів, інтерстиціальні тканини серця, нирок та інших органів. У епідермісі шкіри і слизових оболонках повітря-носних шляхів ці клітини носять назву «Клітини Лангерганса». Іміграція дендритних клітин-попередників з периферичної крові в шкіру може бути пов'язана з тим, що на них посилюється експресія лігандів для селектинів ендотелію. Одночасно на ендотеліальних клітинах дермальних капілярів посилюється експресія Е-селектинів. Заселення нелімфоїдних тканин дендритними клітинами стимулює ростовий чинник - GM-CSF.

Гранулоцити. В ефекторній фазі специфічної імунної відповіді можуть брати участь й інші лейкоцити крові: гранулоцити або поліморфноядерні лейкоцити. Ці клітини складають першу лінію неспецифічного протимікробного захисту. Вони першими мобілізуються у вогнище запалення або інфекції і від їх фагоцитарної активності залежить елімінація збудників. Їх мобілізація з кров'яного русла різко підвищується під впливом цитокінів макрофагального походження (інтерлейкін-8) або С5а -фракції активованої системи комплементу. Інші продукти макрофагів активують функції гранулоцитів (туморнекротизуючий фактор).