КЛИНИЧЕСКАЯ

медицинские мероприятия).

Как уже упоминалось, иммунная система является высокочувствительной к изменениям окружающей среды. Поэтому исследования иммунной реактивности целесообразно проводить на стадии, когда индуцирующие факторы еще не привели к развитию заболеваний, но уже обусловили иммунные повреждения. Понятно, что устойчивость иммунной системы к негативным влияниям на организм зависит от генотипа, состояния здоровья и многого другого. Тем не менее общие закономерности реагирования н в этих условиях существуют.

Чувствительность отдельных звеньев иммунной системы на какиелибо факторы различна, но в любом случае она является критической мишенью для большого числа эубиотиков и других воздействий. Это обстоятельство обусловливает формирование в организме донозологических изменений иммунной реактивности, которые, с одной стороны,

являются маркерами неблагополучия условия обитания, а с другой — обеспечивают основу последующего развития патологии, хронизации или утяжеления уже имеющихся заболеваний.

Влияние на иммунную реактивность биологических ритмов и некоторых других факторов уже обсуждалось ранее.

11.1. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ

ИМИКРОБНОЕ ОКРУЖЕНИЕ

Впонятие «микробное окружение» вносится не только нормальная аутомикрофлора, но и те микроорганизмы, с которыми организм сталкивается в быту, на производстве, лечебном учреждении и др.

Ранее уже обсуждался вопрос о роли аутомикрофлоры и ее пере- крестно-реагирующих антигенов в индукции специфических иммунных реакций. Здесь будет акцентировано внимание на более общих вопросах влияния микробного окружения, включая микрофлору, на иммунную систему. Определенные изменения состава микрофлоры организма происходят в результате действия различных факторов. Это наблюдается в результате продолжительного применения больших доз антибактериальных препаратов и в других случаях. Микрофлора человека слагается из нескольких компартментов (К.А. Лебедев, Р.В. Петров, 1971). Первый — собственная, постоянная, способная к самоподдерживанию, включает ограниченное число видов. Второй — это истинная микрофлора, ограниченно способная к самоподдерживанию, слагается из существенно большего числа видов. Она непостоянна по составу. Третий — проходящая, случайная микрофлора. Ее представители в организме гибнут, а если и размножаются, то очень ограниченно, и быстро элиминируются.

Упрощение микрофлоры создает благоприятные условия для колонизации макроорганизма новыми видами или разновидностями, причем эти процессы происходят с формированием у пациентов вторичной иммунной недостаточности.

Всовременных условиях увеличивается число так называемых внутрибольничных, госпитальных инфекций — инфекционных процессов, вызываемых возбудителями, циркулирующими в медицинских учреждениях. Эта патология составляет 2-30%, с летальностью от 3,5 до 60% всех инфекционных заболеваний. В хирургических клиниках частота

внутрибольничных инфекций составляет 46,7 случаев на 1000, в терапевтических — 36,3, в гинекологии — 28,1, в родильных отделениях — 15,3, в педиатрических — 13,9.

Госпитальные инфекции возникают в результате ряда причин. Во-первых, потому, что у пациентов формируются вторичные иммун-

ные расстройства, чаще всего иммунная недостаточность в результате основного заболевания.

Во-вторых, многие лекарственные средства (антибиотики, сульфаниламиды и др.) обусловливают упрощение аутом и крофлоры.

В-третьих, в больших стационарах увеличивается риск инфицирования больных госпитальными штаммами микроорганизмов. И действительно, на площади более 15-16 км2 размещается 3 млн 300 тыс. коек, на которых в течение года располагаются 64 млн больных и

6 млн медицинских работников с плотностью 200 тыс. человек/км2. Причиной внутрибольничных инфекций могут быть более 2000 видов патогенных, условно-патогенных микроорганизмов, иногда полирезистчнтных одновременно к 4-5 антибактериальным препаратам, циркулирующих в больницах десятки лет. К ним относятся стафилококки, псевдомонады, респираторные энтеро- и ротавирусы, вирусы гепатита А, анаэробные бактерии, плесневые и дрожжевые грибы, легионеллы.

В-четвертых, инвазивная агрессия, характерная для современной медицины, включающая более 3000 видов манипуляционных вмешательств

— катетеризация, бронхоскопия, плазмаферез, зондирование и т.д., сложные медицинские аппараты (наркозные, аппараты искусственного кровообращения, внутренний контур которых плохо дезинфицируется, оптическая техника).

К этому надо добавить двукратное увеличение численности престарелого населения с ослабленной иммунной реактивностью из-за возраста, частого применения лекарственных препаратов, рентгеновского облучения и других причин, нарушивших естественный биоценоз.

11.2. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ И ХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА

Химические вещества, количество которых достигает 4 млрд (63 тыс. используются в повседневной жизни), могут попадать в орга-

низм и вызывать различные нарушения. К ним относятся общетоксическое и местное раздражающее действие, десквамация эпителия, бронхоспазмы, повышение проникновения через механические барьеры микроорганизмов. При хроническом воздействии наблюдается активация

Т-супрессоров, что приводит к развитию иммунологической толерантности, подавлению антителообразования, угнетению факторов неспецифической антиинфекционной резистентности.

Возможно образование конъюгированных антигенов и индукция реакций, истощающих иммунную систему. Все эти действия кроме формирования иммунологической недостаточности опасны еще и мутагенным эффектом.

Действие пестицидов на слагаемые иммунной реактивности является весьма выраженным. После контакта с ними отмечается подавление бактерицидных свойств кожи и слизистых, изменение состава

поверхностной микрофлоры, угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов. При хроническом воздействии указанных веществ у более чем 80% обследованных происходит негативное изменение от 3 до 12 индивидуальных иммунных показателей: уменьшение количества Т- и В-клеток, увеличение продукции иммунных глобулинов основных классов и реагинов. Длительный контакт с пестицидами сопровождается накоплением в организме противотканевых комплементсвязывающих аутоантител. Возникшая сенсибилизация обусловливает в основном аллергические реакции немедленного типа, что клинически проявляется бронхиальной астмой, крапивницей, экземой и другими кожными аллергозами.

Воздействие фосфорорганических соединений (ФОС) на организм вызывает определенные нарушения неспецифической антиинфекционной резистентности в виде значительного уменьшения объема популяции макрофагов, клеток с фенотипом ОКМ1+. Реакция на эти вещества со стороны иммунной системы зависит от степени отравления. Например при средней степени регистрируется снижение количества общих лимфоцитов CD2DR+, CD2+, СШ9+-клеток. Одновременно подавляется функциональная активность Т-системы, проявляющаяся в увеличении абсолютного показателя РТМЛ на Т-митогенДКон А.).

При более тяжелом отравлении супрессорный эффект^ этих препаратов возрастает. Содержание лимфоцитов падает в 2,5 раза, CD2+ — в 3,2 раза, CD2DR+ — в 3,6 раза. Кроме этого, отмечается значительное торможение РБТЛ на ФГА. Характер изменений иммунной системы является разнонаправленным. Так, субпопуляционный анализ в начале воздействия ФОС выявляет снижение числа Т-хелперов, впослед-

ствии возрастает уровень Т-супрессоров (В.М. Щубик, 1976). Таким образом, в целом происходит супрессирование неспецифи-

ческой резистентности, подавление Т-звена иммунитета с нарушениями баланса регуляторных субпопуляций лимфоцитов.

Употребление детьми воды с высокой концентрацией нитратов и нитритов обусловливает в 40% случаев Т-лимфопению, в 44% — снижение содержания В-клеток, в 53% — IgA, в 42% —

IgM, в 60% — IgG, в 85% отмечается повышение концентрации IgE. В

модельных опытах показана способность нитрата калия в «предельно допустимых дозах» через 3-10 дней обусловливать белковую и жировую дистрофию, амилоидоз, микронекрозы в печени и селезенке.

Поствакцинальный плазмоцитоз угнетен в 13,3 раза, антителообразование в 12,3 раза, титры специфических антител — в 4-8 раз.

Высокая концентрация в воздухе сернистого ангидрида, бензола, паров серной кислоты, окиси углерода угнетают фагоцитарную активность лейкоцитов, что коррелирует с повышенным уровнем заболеваемости гриппом, острыми респираторными инфекциями, бронхитом.

11.3. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ И ДРУГИЕ ФАКТОРЫ

Тяжелые металлы (свинец, кадмий, ртуть, бериллий) подавляют механизмы неспецифической резистентности. Большое число промышленных веществ обладает способностью сенсибилизировать организм при контакте с кожными покровами и слизистой оболочкой. В итоге возрастает частота эпизодов бронхиальной астмы, аллергических поражений верхних дыхательных путей, кожных аллергозов и т.д.

Электромагнитные волны и поля СВЧ при хроническом воздействии вызывают фазные колебания фагоцитарной активности нейтрофилов, нарушение синтеза антител, что приводит к иммунопатологическим и иммунодепрессивным состояниям.

Шум с интенсивностью 60-90 дб в течение 2 мес и более способствует угнетению бактерицидной и комплементарной активности сыворотки крови, снижению титров нормальных и специфических антител.

11.4. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ И РЕГИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ

Существует определенная связь метеорологических факторов с показателями неспецифической антиинфекционной резистентности. Рост комплементарной активности сыворотки крови оказался тесно связанным с повышением атмосферного давления, а продукция лизоцима в течение всего года — с изменениями температуры воздуха и его относительной влажностью. Уровень рЧпизинов в крови оказался связанным со всеми погодными факторами, но самую высокую степень корреляции с этими показателями имела температура воздуха.

О б о з н а ч е н и я : СИН — степень иммунологической недостаточности; ГИС — гиперфункция иммунной системы; в таблице дана сумма по всем показателям

леиновых кислот даже при достаточной калорийности питания обусловливает угнетение клеточного иммунитета. Следует подчеркнуть, что голодание, в том числе и лечебное, в определенной степени воспроизводит указанные выше эффекты.

11.6. ИММУННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ПРИ ОБЛУЧЕНИИ ИОНИЗИРУЮЩЕЙ РАДИАЦИЕЙ

Широкое распространение ядерной технологии влечет за собой расширение круга лиц, подвергающихся неблагоприятному воздействию радиационных факторов, к ним надо добавить контингент, проживающий на территориях, загрязненных радионуклидами после Чернобыльской аварии.

Облучение организма вызывает увеличение проницаемости кожи, подкожно-жировой клетчатки, легочного, гематоэнцефалического и гематоофтальмического барьеров, сосудов кишечника по отношению к различным микроорганизмам, продуктам распада аутотканей и т.д. Эти процессы способствуют развитию осложнений. Нарушение проницаемости начинается в первые часы после лучевого поражения при дозе 100 Р и более, достигает максимума через 1-2 дня. Все это способствует формированию аутоинфекций. Ниже приведены основные механизмы расстройства естественного иммунитета.

1. В кишечнике происходит деполимеризация гиалуроновой кислоты, что облегчает проникновение в клетки микробных токсинов, вирусов и т.д.

2.После облучения летальными и сублетальными дозами резко угнетается бактерицидное действие кожи, особенно в области живота. Также страдает бактерицидная способность слизистых оболочек желу- дочно-кишечного тракта, мерцательная и секреторная функция эпителия слизистых оболочек верхних дыхательных путей.

3.В течение первых суток после облучения усиливаются адсорбционные свойства тканей, затем этот показатель нормализуется, а перед смертью активизируется вновь.

4.Активно блокируется барьерная функция лимфатических узлов, селезенки, пейеровых бляшек, солитарных фолликулов кишечника.

5.Воспалительная реакция и фагоцитоз у лиц с лучевой болезнью ослабляются, отчего некротические процессы в тканях и геморрагии становятся преобладающими. Организм, таким образом, утрачивает способность локализовать инфекционный процесс.

Таблица 11.2. Минимальные дозы, вызывающие изменения факторов неспецифической резистентности

П р и м е ч а н и е : данные таблицы заимствованы из публикаций В Н . Мальцева, 1983; В.М. Щубика, 1989; А.А. Ярилина, 1988

6.Количество макрофагов после облучения в организме вначале несколько повышается, затем падает в 3 и более раз. Одновременно в 3- 4 раза снижается и миграционная способность этих клеток. Лишь через 20-30 дней наблюдается некая тенденция к нормализации этих показателей.

7.Бактерицидная активность экстракта из лейкоцитов при тотальном облучении начинает уменьшаться с 2—4 суток, прогрессирует к 7- 14 дню. Количество пропердина в крови падает в 6-40 раз, иногда он

исчезает совсем. Это, по-видимому, связано с мукополисахаридами, количество которых нарастает после облучения. Система комплемента более стабильна и устойчива к действию облучения.

Чувствительность отдельных факторов к радиационному воздействию представлена в табл. 11.2.

Общей характерной особенностью облученного организма является удлинение сроков очищения от возбудителей, склонность к генерализованным инфекциям, особенно сильно снижается резистентность к услов- но-патогенным микроорганизмам (кишечной палочке, протею, сарцинам

итд.). Угнетается резистентность к бактериальным токсинам C.perfiingens, C.tetani, C.botulinum, палочке дифтерии, стафилококку, шигеллам. В основе этого лежит уменьшение способности сыворотки крови нейтрализовать токсины, а также повреждение функции гипофиза, надпочечников, щитовидной железы.

Представители нормальной аутомикрофлоры, обитающие в естественных полостях (кишечнике, дыхательных путях), а также возбудители, находящиеся в различных очагах инфекции, если таковые имеют-

ся, мигрируют в кровь, распространяются по органам. Одновременно резко меняется состав нормальной микрофлоры, падает содержание молочнокислых бактерий, возрастает количество кишеч-

ной и синегнойной палочек.

Видовая невосприимчивость отличается высокой стабильностью к влиянию ионизирующего излучения.

Изменение специфического иммунитета отличается определенным своеобразием. Облучение летальными и сублетальными дозами до иммунизации вызывает в течение первых 2 дней резкое подавление образования антител, которое удерживается до 7 суток и более. Угнетение антителообразования сочетается со значительным удлинением индуктивной фазы антителогенеза с 2-3 дней в норме, до 11-18 суток.

В результате максимальная продукция антител регистрируется лишь через 40-50 дней после облучения. Однако полной ингибиции синтеза специфических иммунных глобулинов не происходит.

Если облучение осуществляется после иммунизации, то синтез антител либо не меняется, либо незначительно замедляется. Установлены две фазы антителогенеза при действии ионизирующей радиации. Первая — радиочувствительная, продолжающаяся 1-3 дня, вторая — радиорезистентная, составляющая остальной период времени.

Ревакцинация оказывается достаточно эффективной при первичной иммунизации, осуществленной до облучения. Если первичный антигенный стимул наносится в ранние сроки (около 2 дней) после облучения в летальных и сублетальных дозах, то повторное введение антигена обусловливает резко ослабленный и замедленный иммунный ответ.

Облучение иммунизированного организма, произведенное на высоте антителообразования, может кратковременно (в несколько раз) уменьшить количество циркулирующих антител, однако через сутки (реже

двое) оно восстанавливается до первоначальных величин. Хроническое облучение в той же дозе, что и острое, нанесенное до

вакцинации, значительно в меньшей степени повреждает иммунитет. В ряде случаев для получения одинакового эффекта его суммарная доза

может превосходить однократную «острую» более чем в 4 раза. Повреждающее действие еще более ослабляется, если происходит увеличение интервала между последней дозой хронического воздействия и иммунизацией.

Ионизирующая радиация обусловливает угнетение и трансплантационного иммунитета. Чем ближе облучение наносится к моменту трансплантации, тем сильнее происходит повреждение трансплантационного иммунитета. С удлинением этого интервала угнетающий эффект падает. Нормализация трансплантационной реакции организма наступает, как правило, через 30 дней после воздействия.

В меньшей степени страдает образование вторичного трансплантационного ответа. В результате вторичные трансплантанты у облученных контингентов отторгаются значительно быстрее, чем первичные.

Чем больше генетическая разница между донором и реципиентом, тем более радиорезистентна вторичная иммунологическая реакция. Облучение в летальных и сублетальных дозах не вызывает абсолютного подавления трансплантационного иммунитета и удлиняет латентный период иммунного реагирования. К указанному следует добавить, что трансплантационный иммунитет не только обусловливает отторжение пересаженных чужеродных органов и тканей, но и обеспечивает защиту против злокачественных и мутантных клеток. Ионизирующая радиация, подавляя иммунную систему реципиен-

та, значительно удлиняет период иммунологической инертности или толерантности. Например, при пересадке облученным лицам костного мозга трансплантированные клетки интенсивно проферируют и в течение периода иммунологической толерантности, вызванной облучением, замещают разрушенную кроветворную ткань реципиента. Возникает организм-химера, так как кроветворная ткань в таком организме является тканью донора. Все это приводит к пролонгированию приживления донорской ткани и возможности трансплантировать другие ткани донора. С другой стороны, радиация способна также нарушить сформированную толерантность. Чаще всего страдает неполная неотвечаемость, в то время как полная — более радиорезистентна.

Пассивный иммунитет более устойчив к действию облучения. Сроки вывода из облученного организма пассивно введенных иммунных глобулинов, как правило, не меняются. Однако их терапевтическая активность резко падает. Это заставляет вводить соответствующим контингентам в 1,5-8 раз более увеличенные дозы сыворотки или у-гло- булинов для достижения должного профилактического или лечебного эффекта. Максимальное угнетение пассивного иммунитета отмечают в разгаре лучевой болезни, оно зависит от дозы облучения, интервала между воздействиями и влияния сыворотки или у-глобулина.

Облучение изменяет и антигенный состав тканей. Это приводит к исчезновению некоторых нормальных антигенов, т.е. к упрощению антигенной структуры и появлению новых антигенов. Видовая антигенная специфичность при облучении не страдает, изменяется органная и органоидная специфичность. Появление аутоантигенов неспецифично по отношению к лучевому фактору. Деструкция тканей и появление аутоантигенов отмечается уже через несколько часов после облучения. В ряде случаев их циркуляция сохраняется в течение 4—5 лет.

Как уже упоминалось, воздействие ионизирующей радиации на иммунную систему приводит к развитию ряда функциональных и морфологических изменений на клеточном и субклеточном уровнях. Интересно привести степень разной резистентности различных звеньев иммунной системы (табл. 11.3).

Таблица 11.3. Радиочувствительность субпопуляций лимфоцитов

П р и м е ч а н и е : данные таблицы заимствованы из публикаций ВН. Мальцева, 1983; В.М. Шубика, 1989; А.А. Ярили-

на, 1988

Как видно из таблицы, большая часть лимфоцитов высокочувствительна к радиации, причем это проявляется уже при воздействии внешнего облучения в дозе от 0,5 до 10,0 Гр (в принципе внутреннее излучение обладает таким же эффектом). Наиболее чувствительны для воздействия кортикальные тимоциты, селезеночные Т-клетки и В-лим- фоциты. Более устойчивыми являются Т-хелперы и Т-киллеры. Эти данные обосновывают высокий риск формирования аутоиммунных осложнений после внешнего и инкорпорированного облучения.

Одним из проявлений функциональной неполноценности облученных лимфоцитов является нарушение их кооперативных возможностей. Например, в первые дни (1-15 суток) после аварии на ЧАЭС произошло уменьшение количества клеток с фенотипом CD2DR+. Одновременно произошло снижение титра тимусного сывороточного фактора и показателя РТМЛ с Кон А. Все это является свидетельством угнетения функциональной активности Т-системы иммунитета. Изменения со стороны гуморального звена оказались менее выраженными.

Малые дозы радиации, как правило, не обусловливают грубых морфологических изменений в иммунной системе. Их эффект реализуется в основном на уровне функциональных нарушений, восстановление которых происходит очень медленно и носит циклический характер.

Например, у облученных контингентов отмечается снижение количества CD2DR+, устраняющееся лишь через 1-12 мес в зависимости от полученной дозы. В ряде случаев даже через 2 года отмечалось сохранение вторичного иммунодефицитного состояния.

Кроме негативного действия лучевого фактора на лимфоциты, происходит повреждение вспомогательных клеток иммунной системы. В частности, поражается строма, эпителиальные клетки тимуса, что ведет к снижению продукции тимозина и других тимусных факторов.

В результате иногда даже через 5 лет происходит уменьшение клеточности коры вилочковой железы, расстройство синтеза Т-клеток, ослабляется функция периферических органов лимфоидной системы, сокращается число циркулирующих лимфоцитов. Одновременно происходит образование антител против ткани тимуса, что ведет к «лучевому старению» иммунной системы. Также наблюдается усиление синтеза IgE, увеличивающее риск развития аллергических и аутоиммунных процессов в облученном организме.

Доказательством негативного действия на иммунную систему облучения являются изменения заболеваемости жителей г. Киева после аварии на ЧАЭС (Н.М. Бережная и др., 1995). Так, с 1985 по 1990 г. возросла заболеваемость на 10 тыс. населения бронхиальной астмой — на 33,9%, бронхитом — на 44,2%, контактным дерматитом — на 18,3%. Характерным было формирование следующих клинических синдромов.

1. Повышение восприимчивости к респираторным инфекциям, особенно у больных бронхиальной астмой и астматическим бронхитом. Наличие воспалительных процессов инфильтративного характера в легких, субфебрилитеты, кожные аллергические реакции и др.