Метод против принципа

Принципиальный ответ на этот вопрос дал в конце 30-х годов английский статистик Брэдфорд Хилл, предложивший методику «рандомизированных контролируемых испытаний». Чтобы получить доказательства действенности того или иного вмешательства, нужно разделить больных на две группы — опытную и контрольную. То, в какую из них попадет конкретный больной, должен решать случай (по-английски «случайный» – random; отсюда и название «рандомизированные»). Контрольная группа должна подвергаться тем же воздействиям, что и основная, кроме самого исследуемого вмешательства: скажем, если изучаемое вещество вводят шприцом, то и больным из контрольной группы делают уколы – того же объема и с той же частотой, но не содержащие препарата. При этом идеальным считается так называемый двойной слепой метод, когда ни больные, ни проводящий испытания врач не знают, какая группа опытная, а какая – контрольная. Состояние больных в обеих группах должно быть выражено количественными показателями, разница между которыми оценивается методами математической статистики.

Разделение больных на опытную и контрольную группы позволяет сгладить индивидуальные особенности течения болезни и выявить именно результат применяемого лечения. Но вся история экспериментальной медицины показывает: если оставить это разделение на усмотрение врача, то он может сознательно или бессознательно отобрать в опытную группу больных с лучшим прогнозом, без дополнительных заболеваний, более дисциплинированных и обязательных. Случайное же распределение позволяет сделать обе группы более однородными по всем показателям: как изучаемым в исследовании, так и тем, влияния которых никто не может предвидеть. Ту же самую цель – исключить все иные объяснения разницы в результатах, кроме влияния нового средства, – преследуют и двойной слепой метод (освобождающий результаты испытаний от влияния больных или врача-исследователя), и статистическая обработка данных, позволяющая убедиться, что они не могут быть объяснены влиянием случайности.

Новое средство должно не просто помогать от данного заболевания, но помогать лучше, чем уже существующие. Или, не уступая им в эффективности, превосходить в чем-то другом: дешевизне, безопасности, простоте и удобстве применения, отсутствии побочных эффектов и т.д. И потому на решающей, третьей, фазе клинических испытаний новое средство сравнивают обычно не с нулем, а с «золотым стандартом» – лучшим известным лечением данной болезни. А плацебо-контроль, как правило, используют на второй фазе (когда, как говорилось выше, нужно убедиться в принципиальной действенности средства), на небольших группах больных.

Дорогое удовольствие

Первое подобное исследование было проведено в 1948 году – это были клинические испытания антибиотика стрептомицина в качестве средства против туберкулеза. Еще долго после этого они оставались скорее методом научного исследования, чем стандартом практической медицины: такие исследования сложны, дороги, требуют большой тщательности. Кроме того, они плохо уживались с традиционным клиническим мышлением, ориентированным на индивидуальные особенности больного и конкретной картины болезни и недоверчиво относившимся к статистическим методам. Однако сегодня лекарство или метод лечения, испытания которых не соответствуют критериям «рандомизированного контролируемого исследования», не имеют шансов войти в арсенал европейских и американских врачей. Между тем США и Евросоюз составляют три четверти мирового медико-фармацевтического рынка, и основные мировые производители лекарств ориентированы прежде всего на их правила.

Соответствовать этим критериям – дело не только дорогое, но и хлопотное. Для третьей фазы клинических испытаний нужны как минимум многие сотни, а лучше – тысячи участников: на этой фазе новое лечение сравнивается с заведомо эффективным. Отличия могут быть невелики, но когда речь идет о лечении, назначаемом по жизненным показаниям, то даже небольшое повышение эффективности стоит свеч. Например, клинические испытания поставили точку в более чем столетнем споре медиков о том, что лучше помогает преодолеть последствия большой потери жидкости (при ожоге, травме и т.п.): введение раствора альбумина или солевых растворов. Оказалось, что при введении альбумина вероятность смерти больного чуть выше. Разница составляет менее 6%, но в масштабах одной только Англии это означало около 3 тысяч «лишних» смертей в год. Число больных, страдающих данным заболеванием, в принципе ограничено. Далеко не все могут быть включены в исследование по объективным критериям (характер течения болезни, отсутствие дополнительных патологий и т.д.). Поэтому нужного числа испытуемых в стране, где подана заявка на регистрацию нового средства, может не найтись. А клинические испытания и так дело небыстрое: скажем, при исследовании противораковых средств или методов лечения стенокардии одним из важнейших показателей является «пятилетняя летальность». Поэтому клинические испытания могут проводиться как в той стране, где подана заявка на регистрацию нового средства, так и за ее пределами.

«Участие наших клиник в испытаниях означает, что одни больные получат «лечение завтрашнего дня», а другие – лучшее на сегодня лечение. И это ничего не будет стоить ни им, ни клинике, ни бюджету. В ряде случаев у нас просто нет другого способа дать самое современное лечение такому количеству больных» – говорит заведующая отделением химиотерапии Российского онкологического центра РАМН Вера Горбунова.