23.3-
.pdf1. Общая характеристика и классификация
Простагландинами (PG) называют биологически активные липиды, которые являются производными гипотетической простановой кислоты.
H |
COOH |
|
простановая кислота
H
CH3
OH
Термин «простагландины» происходит от названия предстательной железы – Glandula prostatica. Он был предложен в 1935 году шведским физиологом Ульфом фон Эйлером (Ulf von Euler) – лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине (1970 год). В начале 1930-х годов рядом учёных было установлено, что экстракты из семенных пузырьков барана и спермы человека способны вызывать сокращение или расслабление полосок мускулатуры матки и снижение артериального давления. Фон Эйлер предположил, что данные эффекты обусловлены веществами, относящимися к липидам, продуцируемыми предстательной железой. В дальнейшем было обнаружено, что предстательная железа является далеко не единственным местом образования простагландинов. Данные вещества, а также их производные встречаются практически во всех клетках млекопитающих. В горгониевых кораллах (Plexaura homomalla) содержание простагландина A2 и его производных (метиловый эфир ацетата PGA2) составляет 1,5 – 2% от сухой массы.
В конце 1950-х годов шведский биохимик Суне Бергстрём (Bergström) – лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине (1982 год) - выделил индивидуальные простагландины, а в 1962 году определил химическое строение первых трёх представителей данной группы веществ. В 1965 году С. Бергстрём установил, что простагландины образуются в результате ферментативного окисления арахидоновой кислоты.
Молекулы простаглангландинов включают в себя 20 атомов углерода и состоят из циклопентанового (или циклопентенового) кольца, содержащего гидроксильные или (и) оксогруппы, и двух углеродных цепочек. Одна из них включает 7 углеродных атомов и содержит карбоксильную группу, вторая состоит из 8 углеродных атомов и, как правило, в 15-м положении молекулы содержит гидроксильную группу. В боковых цепочках могут присутствовать одна или несколько двойных связей.
1
X |
H |
7 |
5 |
3 |
1 |
|
9 |
8 |
|
4 |
|
COOH |
|
6 |
2 |
|
||||
10 |
12 |
14 |
16 |
18 |
20 |
|
11 |
H |
|
15 |
17 |
CH3 |
|
Y |
13 |
19 |
||||
OH |
|
|||||
|
|
|
|
|
Различные простагландины отличаются друг от друга характером заместителей в циклопентановом кольце и числом двойных связей в боковых радикалах.
В зависимости от характера заместителей в циклопентановом цикел различают 10 типов простагландинов (табл. 1).
|
|
|
|
|
Таблица 1 |
|
|
|
Типы простагландинов |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Тип |
Заместители |
Тип |
Заместители |
Тип |
Заместители |
|
|
в цикле |
|
в цикле |
|
в цикле |
|
A |
O |
B |
O |
C |
O |
D |
HO |
E |
O |
F |
HO |
O |
HO |
HO |
G, |
O |
I |
J |
H* |
|
|
O |
|
|
|
|
|
O |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
HO |
* - простагландины G и H имеют одинаковые заместители в циклогексановом цикле. Отличаются данные вещества характером заместителя в 15-м положении: у PGH – это –OH-группа, а у PGG – OOH-группа.
Каждый тип простагландинов, в свою очередь, разделяется на серии в зависимости от числа двойных связей (1, 2 или 3), содержащихся в боковых цепях. Число двойных связей обозначается цифрой, находящейся в нижнем индексе буквы, обозначающей тип. У PGF в нижнем индексе может также присутствовать буква или , указывающая на
2
ориентацию OH-группы, находящейся в 9-м положении, относительно плоскости цикла. Например
O |
HO |
|
COOH |
|
COOH |
|
|
|
CH3 |
|
CH3 |
OH |
HO |
OH |
|
||
PGA1 |
|
PGF2 |
2. Процесс образования простагландинов
Простагландины, наряду с тромбоксанами и лейкотриенами, являются представителями эйкозаноидов - биогенных веществ, образующихся в результате ферментативного окисления арахидоновой (5,8,11,14-эйкозатетраеновой) кислоты, которая, в свою очередь, является продуктом гидролиза фосфолипидов.
фосфолипидыфосфолипаза А2 |
COOH |
||||
|
CH3 |
||||
|
|
|
|
||
|
|
арахидоновая кислота |
|
||
|
|
циклооксигеназа |
липооксигеназа |
||
|
O |
|
|||
|
|
|
лейкотриены |
||
|
PGG2 |
|
COOH |
|
|
|
|
CH3 |
|
||
|
|
|
|
||
циклические |
O |
OOH |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
||
эндопероксиды |
O |
|
|
|
|
|
PGH2 |
|
COOH |
|
|
|
|
CH3 |
|
||
|
|
|
|
||
|
O |
OOH |
|
|
|
|
|
|
|
||
простагландины |
тромбоксан |
простациклин |
|||
E2, F2, D2 и др. |
|||||
(ТхА2) |
(PgI2) |
|
См. также тему НПВС
3
3. Связь структуры и действия
САМОСТОЯТЕЛЬНО
4. Свойства и контроль качества
Внешний вид и растворимость. Алпростадил представляет собой белый или слегка желтоватый кристаллический порошок с температурой плавления 115 – 116 °C. Он практически нерастворим в воде (при 35 °C – 80 мг/л), легко растворим в этаноле, растворим в ацетоне, мало растворим в этилацетате.
Мизопростол и латанопрост, в отличие от алпростадила, являются сложными эфирами и при комнатной температуре находятся в жидком состоянии. Мизопростол – растворимая в воде вязкая жидкость. Латанопрост – бесцветное или слегка желтоватое масло, которое очень легко растворимо в ацетонитриле, растворимо в ацетоне, этилацетате, различных спиртах (метиловом, этиловом, изопропиловом, октиловом) и практически нерастворимо в воде.
Идентификация. Для идентификации используют ИКспектроскопию и ВЭЖХ. Алпростадил и латанопрост являются оптически активными веществами (например, величина удельного вращения
для алпростадила составляет от -60 до -70 ). Мизопростол является рацематом и не обладает оптической активностью.
Испытания на чистоту. Основным испытанием, используемым для контроля чистоты лекарственных веществ, относящихся к простагландинам и их производным, является определение примесей родственных соединений (другие простагландины и продукты их превращений – эпипроизводные, оксопроизводные, сложные эфиры и т.д.), которое проводится методом ВЭЖХ (параллельно с идентификацией и количественным определением).
Количественное определение. Проводится методом ВЭЖХ. На-
пример, согласно Ph.Eur 4 при количественном определении алпростадила в качестве неподвижной фазы используется октилсиликагель, подвижной – смесь фосфатного буферного раствора (рН 2,5) и ацетонитрила. В процессе анализа состав подвижной фазы изменяется по опреде-
лённой программе. Температура колонки - 35 С. Детектирование спектрофотометрическое (200 нм).
4
АЛПРОСТАДИЛ
(ALPROSTADIL)
O |
|
АЛПРОСТАН |
|
COOH |
ВАЗАПРОСТАН |
||
|
|||
|
|
CH3
HO HO
7-[(1R,2R,3R)-3-гидрокси-2-[(1E,3S)-3-
гидрокси-1-октенил]-5- оксоциклопентил]гептановая кислота
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,1мг/0,2мл; лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 20 мкг.
МИЗОПРОСТОЛ
(MISOPROSTOL)
O |
|
O |
МИРОЛЮТ |
|
|
|
|
O CH3 |
|
|
HO |
CH3 |
|
|
|
|
|||
|
CH3 |
|
||
HO |
|
|
||
|
|
|
||
метиловый эфир (11 , 13E)-( )-11,16- |
|
|||
дигидрокси-16-метил-9-оксопрост-13- |
|
|||
ен-1-овой кислоты |
|
|
|
Таблетки по 200 мкг.
ЛАТАНОПРОСТ
(LATANOPROST)
HO
OCH3 КСАЛАТАН
O H3C HO HO
изопропил-(Z)-7[(1R, 2R, 3R, 5S)-3,5-
дигидрокси-2-[(3R)-3-гидрокси-5- фенилпентил]циклопентил]-5-гептеноат
Глазные капли 0,005%.
1