44.Естественная невосприимчивость организма к инфекционным заболеваниям. «Наследственный иммунитет». Факторы естественного врожденного иммунитета.

Существуют механизмы «неиммунитетной», естественной неспецифической резистентности организма. К ним относятся защита организма от внешних агентов: наружными покровами (кожа, слизистые оболочки), механическими (слущивание эпителия, движение ресничек и секретов, слизистых оболочек, чихание, кашель), физическими механизмами (барьеры), химическими веществами (бактерицидное действие соляной, молочной, жирных кислот, ряда ферментов, особенно лизоцима – мурамидазы). Видовая невосприимчивость (конституциональный, наследственный иммунитет) – это вариант неспецифической резистентности организма, генетически обусловленный особенностями обмена веществ данного вида. Он в основном связан с отсутствием условий, необходимых для размножения возбудителя. Например, животные не болеют некоторыми болезнями человека (сифилис, гонорея, дизентерия), и, наоборот, люди невосприимчивы к возбудителю чумы собак. Данный вариант резистентности не является истинным иммунитетом, так как он не осуществляется системой иммунитета. От неспецифической, "неиммунитетной" резистентности, следует отличать неспецифические естественные факторы иммунитета или естественный врожденный иммунитет (innate natural immunity). Они включают клетки и гуморальные факторы. Среди гуморальных факторов важными являются естественные, предсуществующие антитела. Такие антитела исходно имеются в организме в небольшом количестве против многих бактерий и вирусов. Неспецифическими гуморальными факторами иммунитета служат система комплемента, С-реактивный белок, фермент лизоцим, интерфероны, цитокины и др. Клеточные факторы – это фагоциты (моноциты, макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты), которые проявляют свою активность во всех тканях, полостях, могут выходить на поверхность слизистых оболочек и там выполнять защитную функцию.

45.Гуморальные факторы неспецифического иммунитета.

В естественном иммунитете против микроорганизмов активно участвуют белки острой (ранней) фазы воспаления: С-реактивный белок (СРБ), фибронектин, сывороточный амилоид, альфа 2 -макроглобулин, фибриноген, фермент лизоцим и др. Одной из важнейших систем, обеспечивающих естественный иммунитет, является система комплемента.

46.Молекулярные образы патогенов и образраспознающие рецепторы. Система Toll-like-рецепторов.

В настоящее время доказано, что иммунный ответ на инфекционные агенты (бактерии, вирусы) целиком зависит от взаимодействия клеток иммунной системы с типовыми структурными компонентами (или образами) микроорганизмов. По своему молекулярному строению эти компоненты являются сходными у больших групп как патогенных, так и непатогенных микробов. Они получили название “Молекулярные образы патогенов”. В свою очередь, система иммунитета распознает эти образы при помощи нескольких групп специализированных рецепторов. Данные рецепторы являются филогенетически древними, их структура является сходной у организмов различных видов, находящихся на разных этапах эволюционного развития. Они получили общее название «образ-распознающих рецепторов – ОРР» (англ. – pattern-recognizingreceptors, PRR). Впервые подобные рецепторы были обнаружены при изучении развития организма мушки дрозофилы. Они были названы Toll-рецепторами. У дрозофилы Toll-рецепторы отвечают за дифференцировку тканей и органов. Кроме того, оказалось, что они принимают участие в защите от инфекций (например, грибковых). Далее было показано, что сходные рецепторы имеются у высших организмов, в том числе у человека. По аналогии они получили название Toll-подобных рецепторов – Toll-like receptors, TLR. Сравнительно недавно были обнаружены и другие группы рецепторов, участвующие в распознавании образов патогенов Группа Toll-like рецепторов (TLR). У человека в настоящее время описано более различных 10 ТЛР. Они экспрессированы на многих клетках системы иммунитета. Наиболее важные функции они выполняют в системе антигенпредставляющих клеток (АПК) – дендритных клетках, макрофагах, клетках Лангерганса и т.д. TLR-1 связывает липопептиды различных групп бактерий. TLR-2 взаимодействует со многими структурными образами патогенных микробов – липотейхоевыми кислотами большинства грамположительных бактерий, липопротеинами боррелий и трепонем (включая возбудителя сифилиса), липопротеинами микобактерий туберкулеза, компонентами клеточных стенок нейссерий, листерий, грибов. TLR-3 связывается с двухцепочечной РНК, что является важным для эффективного противовирусного иммунитета. TLR-4 реагирует с ЛПС грамотрицательных бактерий (например, энтеробактериями), а также с белками теплового шока. TLR-5 взаимодействует с бактериальным флагеллином (Н-антигеном бактерий). TLR-9 связывается с бактериальными ДНК. Другие группы образ-распознающих рецепторов. К настоящему времени описаны новые типы рецепторов (NOD и RP), действующие аналогично рецепторам системы TLR. Все Toll-like рецепторы играют важнейшую роль в естественном антимикробном иммунитете. Основной функцией системы TLR является активация клеток иммунной системы после контакта с патогенным биологическим агентом. В частности, связывание структурных образов микробов Toll-подобными рецепторами на антигенпредставляющих дендритных клетках ведет к резкому усилению экспрессии костимуляторных молекул. Появление костимуляторных молекул обеспечивает активацию антигенспецифических Т лимфоцитов и их дальнейшую пролиферацию и дифференцировку. Без костимуляции Т клетки, наоборот, переходят в состояние неотвечаемости (анергии) к данному антигену. Кроме того, взаимодействие образов патогенов с различными TLR ведет к перенаправлению иммунного ответа либо по клеточному, либо по гуморальному пути. Это связано с тем, что активация АПК через разные TLR ведет к продукции комплекса цитокинов, обладающих противоположным действием. В свою очередь, разный цитокиновый профиль стимулирует превращение Тх0 либо в Тх1, либо в Тх2. Активация Тх1 приводит к развитию клеточного воспаления, Тх2 направляют иммунный ответ по гуморальному пути, обеспечивая синтез антител. В частности, активация иммунного ответа через TLR-2 приводит к увеличению синтеза ИЛ-4 и ИЛ-10 с одновременным подавлением синтеза гамма-интерферона. Это обеспечивает активацию Тх2 и последующую продукцию антител с одновременным торможением клеточного воспаления. Наоборот, активация посредством TLR-4 ведет к образованию Тх1 и продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 2, 12, всех типов интерферонов, ФНО альфа).