Элиминация лекарств

Элиминацией лекарств (лат.elimino– выносить за порог) – называют совокупность процессов метаболизма и выведения, которые способствуют удалению активной формы лекарства из организма и снижению его концентрации в плазме крови. Элиминация включает в себя 2 процесса: биотрансформацию (метаболизм) и экскрецию лекарств. Основными органами элиминации являются печень и почки. В печени элиминация протекает путем биотрансформации, а в почках – путем экскреции.

Биотрансформация лекарств. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма.

Биотрансформацией (метаболизмом) называют изменение структуры лекарств в результате их химической модификации. Основная направленность процессов метаболизма – перевод лекарств в гидрофильную форму, которая лишена фармакологической активности и способна легко выводиться из организма.

Метаболизм лекарств включает 2 фазы:

I фаза – несинтетические реакции метаболизма.К этой фазе относят окисление, восстановление или гидролиз молекул лекарства. Основная направленность реакций этого типа – лишить ксенобиотик активности.

Восстановление.Реакции восстановления характерны для:

• Кетонов, альдегидов и карбоновых кислот. Эти реакции протекают в печени. Таким образом происходит, например, восстановление варфарина.

• Нитроредукции ароматических соединений, содержащих нитрогруппу. Данный вид реакций протекает в печени и кишечнике. Таким образом происходит метаболизм метронидазола. R-NO₂¦R-NH₂

• Азоредукция. Характерна для салазопиридазина. R-N=N-R’¦R-NH₂+H₂N-R’

Гидролиз.Наиболее характерен для сложных эфиров и замещенных амидов. Протекает в стенке кишечника, печени и крови. Функцию гидролиза эфиров в крови чаще всего осуществляет фермент псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза), который имеет низкую субстратную специфичность и может гидролизовать любую эфирную связь.

Путем гидролиза протекает метаболизм эналаприла, тестостерона пропионата (эфирный гидролиз), лидокаина (амидный гидролиз).

Окисление.Окисление биологических субстратов – универсальный механизм инактивации ксенобиотиков, который обеспечивают микросомальные ферменты печени. Это группа липофильных белков, сосредоточенная в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Основой микросомальной системы ферментов являются 2 энзима: флавопротеин-НАДФ·Н-зависимая цитохром Р₄₅₀редуктаза и гемопротеин цитохром Р₄₅₀.

Схема 6. Цикл микросомального окисления. Пояснения в тексте. Л – лекарственное вещество.

Первоначально, окисленный Р₄₅₀присоединяет лекарственное вещество. Затем, комплекс цитохром-лекарство восстанавливается НАДФ·Н-зависимой редуктазой и присоединяет кислород. Для активации молекулы кислорода НАДФ·Н-зависимая редуктаза повторяет цикл восстановления. На финальном этапе, один из атомов кислорода включается в молекулу воды, а второй – в лекарственное вещество, после чего цитохром регенерирует в исходное состояние.

Цитохром Р₄₅₀является не 1 ферментом, а суперсемейством из более чем 300 изоформ, способных катализировать около 60 типов окислительных реакций, с сотнями потенциальных субстратов. Фактически, цитохромы способны обеспечить окисление не только всех существующих в настоящее время молекул лекарств, но и все лекарства, которые когда-либо еще будут синтезированы.

Молекулы цитохрома Р₄₅₀, которые функционируют в клетках человека могут быть объединены в 17 семейств:CYP1-CYP17. Наибольшую роль в метаболизме лекарств играют первые 3 семействаCYP1-CYP3 (из них изоформыCYP3A4/3A5 иCYP2D6 метаболизируют 75% всех лекарств).

II фаза – синтетические реакции метаболизма.Как правило, эти реакции протекают только после того, как завершиться фазаI. Синтетические реакции метаболизма призваны повысить гидрофильность ксенобиотика. Все реакции этой группы могут быть разделены на 2 вида:

• Реакции, в которых активируется конъюгирующее вещество:

• Глюкуронизация;

• Ацетилирование;

• Сульфатирование;

• Метилирование.

• Реакции, в которых активируется ксенобиотик:

• Глицилирование.

Основной реакцией конъюгации в организме взрослого человека является глюкуронизация.