Оборудование_MU2

Виробництво стерильної продукції залежно від способу досягнення стерильності розділяють на:

-виробництво, що передбачає фінішну стерилізацію, при якому продукція остаточно стерилізується в первинному впакуванні;

-виробництво, що протікає в асептичних умовах на одній або всіх стадіях готування препарату.

Асептика - це певні умови роботи, які максимально захищають ЛЗ від попадання в них мікроорганізмів і механічних часточок на всіх етапах виробництва. Створення асептичних умов має загальні принципи. При цьому вважають, що основними джерелами контамінації мікроорганізмами ЛЗ є приміщення, технологічне обладнання, повітря, персонал, допоміжні матеріали, лікарські та допоміжні речовини, розчинники.

Вимоги до приміщень

Чисті зони для виробництва стерильної продукції класифікуються відповідно до необхідних характеристик повітря класу A, B, C і D (див. Настанова СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011):

Клас А - локальні зони для технологічних операцій - готування лікарської форми, наповнення та укупорка, розкриття стерильних ампул і флаконів, змішування інгредієнтів тощо;

клас В - навколишнє середовище для зони А при готуванні й наповненні первинної тари і її герметизації в асептичних умовах;

клас С и D - для ведення технологічних операцій, які допускають більше високий рівень контамінації при виробництві стерильної продукції.

Обладнання для виробництва рідких стерильних лікарських форм повинне відповідами наступним вимогам:

1)не повинне впливати на якість продукту,

2)матеріали не повинні вступати в реакцію, не повинні адсорбувати.

3)форма – обтікаєма,

4)обслуговування поза «чистими зонами»,

5)доступне для мийки и стерилізації (CIP/SIP),

6)повинне мати пристрої для контролю параметрів процесу.

На стадії приготування розчину здійснюють технологічні операції розчинення, ізотонування, стабілізації. В залежності від лікарської форми деякі стадії опускаються. Приготування розчинів для ін'єкцій проводять у приміщеннях клас А або С із дотриманням всіх правил асептики.

Типи та конструкції реакторів перемішуючими пристроями.

Приготування водних і нев'язких розчинів проводять масо-об'ємним методом з використанням реакторів з перемішуючими пристроями. З метою запобігання контамінації реактори герметично закриваються, в кришці

61

реактора розташовуються штуцери для подачі сировини, розчинника, інертного газу, люк з оглядовим вікном, кожух для термодатчиків. Спорожнювання реактора здійснюється через нижній випускний пристрій. Матеріал реактору – термостійке скло (Сімакс) або високолегована сталь з електрополіровкою внутрішньої поверхні. Перемішуючі пристрої – мішалки лопатеві (якірні, рамні і планетарні, пропелерні) та магнітні.

Перемішування за допомогою стислого повітря або інертного газу

(пневматичне) застосовується для отримання ін'єкційних розчинів в атмосфері інертного газу. Для інтенсифікації перемішування використовуються пульсатори, які подають повітря або газ у вигляді пульсуючого потоку. Стисле повітря або інертний газ подається під тиском до 2 атм по перфорованій трубі-барботеру.

Фільтрувальне обладнання, типи та конструкція

Готові до фасування розчини фільтрують для запобігання механічного та мікробіологічного забруднення. Для очищення розчинів від механічних частинок (непомітних для ока) і пірогенів використають метод фільтрації.

Фільтр - механічний пристрій з фільтрувальною перегородкою, призначений для проведення технологічного процесу фільтрації. У промислових умовах застосовують різноманітні по конструкції фільтри, у яких фільтрувальна перегородка має плоску або циліндричну форму. У виробництві розчинів для ін'єкцій і інфузій найчастіше використають грубу та тонку фільтрацію, як основну або попередню, яка передує мікрофільтрації й ультрафільтрації.

Фільтрувальні перегородки можуть затримувати часточки або на поверхні або в глибині. Залежно від механізму затримування часток розрізняють фільтри глибинні й мембранні.

Глибинні фільтри – часточки затримуються не тільки на поверхні, але в основному в глибині капілярно-пористого матеріалу за рахунок прямого захоплення, механічного затримання й адсорбції - електрокінетичної взаємодії на фільтрувальному матеріалі або в капілярі, що має неправильну форму. Глибинні фільтри використовуються для попередньої фільтрації низько концентрованих розчинів (об'ємна частина твердої фази менше 1%, інакше закупорка пор.) Глибинні фільтри, призначені для затримки часток розміром від 0,1 мм до 1 мкм, звичайно використаються в якості попередніх фільтрів. Глибинні фільтри виготовляють із волокнистого й зернистого матеріалу, тканих, спресованих або сплавлених матеріалів, які утворюють пористу структуру. Волокнисті матеріали натурального походження - вовна, шовк, лляні тканини, вата, азбест, целюлозне волокно, лавсан. Штучні волокна – ацетатне, акрилове, фтор-вуглецеве, металеве, металокерамічне,

62

нейлон, капрон. Зернистий матеріал – перліт, діатоміт, активований вугілля. Перліт - склоподібний матеріал вулканічного походження (в основному в патронних фільтрах). Зернисті матеріали використовують для фільтрації рідин, що важко фільтруються (біологічні рідини, розчини желатину для ін'єкцій). Для очищення ін'єкційних розчинів не використовують глибинні фільтри й попередні фільтри, які містять скловолокно та азбест через можливе виділення шкідливих для організму волокон.

Мембранні фільтри утримують механічні часточки на поверхні фільтрувальної перегородки. Всі часточки, що перевищують по розміру пори фільтра, втримуються на поверхні. Мембранні фільтри виготовляють із полімерних матеріалів сітчастої будови (полікарбонат, сополімери акрилонитрилу й вініліденхлориду, фторопласт, нейлон, поліамід). Товщина перегородок становить 5-10мкм.

Мікропористі мембрани використаються для очищення розчинів зі змістом до 0,1% твердих часток. Мембранні фільтри (ситовий ефект) забиваються швидше в порівнянні із глибинними. Тому при фільтрації ін'єкційних розчинів поєднують два типи фільтрувальних середовищ, коли фільтрувальний розчин послідовно проходить через кілька мембранних фільтрів з розмірами пор, які зменшуються в прогресії. Мембранні фільтри зазвичай використовують на заключній стадії очищення від дрібних часточок і мікроорганізмів.

Конструкції фільтрувальних установок.

Для попередньої фільтрації використовують глибинні й мембранні фільтри. За конструкцією розрізняють дискові (пластинчасті), картриджеві ( патронні, капсульні) фільтри.

Дискові й патронні фільтри встановлюються у фільтр-утримувачах. Фільтр-утримувач для дискових фільтрів виконується з нержавіючої сталі, з тефлоновим покриттям (можна автоклавувати) з болтами, що затягують, з баранчиками анодируваними алюмінієм, ущільнювальними кільцями з тефлону. З'єднувачі - фланцеві із затисками й адаптерами. У випадку використання фільтруючого елементу у вигляді картриджа, фільтр являє собою фільтр - утримувач (корпус) із встановленим в ньому картриджем (фільтруючим елементом).

Капсула фільтруюча являє собою нероз'ємну конструкцію, що складається з фільтруючого елемента патронного типу, запаяного в корпус із поліпропілену. Корпус укомплектований патрубками для підведення рідини, що фільтрується, відводу фільтрату, а також клапаном для скидання повітря з корпуса капсули. Капсули від картриджів і міні-картриджів відрізняються тим, що не вимагають для свого використання окремого корпуса і їх можна

63

встановлювати разом з іншими фільтруючими пристроями безпосередньо в лінію фільтрації. Капсули Sartobran-P поставляються попередньо стерилізованими оксидом етилену.

Картридж - фільтруючий елемент патронного типу, конструкція циліндричної форми, що складає з мембрани складчастої конфігурації й опорних підкладок по обох сторони мембрани, поміщених між двома перфорованими корпусами. До одного з торців фільтр-пакету приварений адаптер для установки у корпус фільтрів, до іншого торця приварена заглушка з кінцевим елементом. Використовується для роботи з великими обсягами розчину.

Виробники фільтрів і фільтрувальних установок: PALL, Millipore, CUNO 3М, Sartorius AG, Владисарт, Технофильтр.

Стерильна фільтрація Стерильна фільтрація – це видалення з розчинів для ін'єкцій та інфузії

мікроорганізмів, продуктів їхньої життєдіяльності за допомогою фільтрувальних установок з глибинними і мембранними фільтрами (дисковими й патронними). Товщина мембран - 50 – 120 мкм, діаметр пор 0,002 - 1 мкм. Для стерильної фільтрації використовують мембранні фільтри 0,22 мкм. Мікроорганізми затримуються на стінках мікропор за рахунок адсорбції. Фільтрація протікає під тиском. Фільтри для стерильної фільтрації розрізняються по матеріалу, способу одержання пористої перегородки, геометричній формі, структурним особливостям пористого мембранного шару. По способі одержання діляться на ядерні (з макромолекулярних плівок), плівкові (з розчину й розплавів полімерів), порошкові й волокнисті.

Установка стерильної фільтрації складається з послідовно з'єднаних фільтрів глибинної й мембранної фільтрації з різним діаметром пор, які вставлені у фільтр-утримувачі. Попередня фільтрація передує стерильній. Фільтри на попередній стерилізації мають більший діаметр пор, утримують механічні частки й окремі великі мікроорганізми. Можуть бути вбудованими разом із мембранним фільтром для стерильної фільтрації. Звичайна схема: фільтри з діаметром пор 5 мкм - 0,8 мкм - 0,45 мкм і фінішний фільтр - 0,22 мкм.

Обладнання для виробництва рідких лікарських засобів Обладнання з підготовки ампул та флаконів до заповнення

стерильними розчинами. Підготовка ампул і флаконів до заповнення здійснюється в дві стадії – мийка й стерилізація. Використовують ампули одинарні й спарені. Спарені ампули обрізають (роз’єднують на спеціальних установках, де сталевим ножем наноситься риску, по якій потім капіляр

64

обламують спеціальним пристроєм і краї оплавляють. Сьогодні можна поставляти й стерильні ампули. Є також повністю автоматичні лінії, у яких роз'єднання ампул вбудоване в лінію мийки й стерилізації ампул перед їхнім заповненням. Ампули встановлюються в касети для мийки вручну або автоматично. Касети з ампулами подаються в мийну машину. Флакони надходять у мийну машину з поворотного стола по конвеєру.

Мийка ампул (флаконів) - сама відповідальна стадія (видалення механічних частинок). Миють із зовні й всередині. Мийка зовні здійснюється на машинах роторного типу. Мийка ампул усередині здійснюється декількома способами: вакуумним, турбовакуумним, пароконденсаційним, вібраційним, ультразвуковим, шприцевим.

Вакуумний метод: касета з ампулами надходить у закритий апарат, при цьому капіляри ампул занурені у воду. З апарату відкачують повітря (створюють вакуум), а потім його скидають. У вакуумі повітря з ампул виходить із ампул. При знятті вакууму вода різко надходить у флакони, обмиваючи їх зсередини. При повторному вакуумуванні механічні часточки зі стінок разом з водою видаляються з ампул. Цикл повторюється багаторазово. Метод вакуумний – неефективний: вихід води з капіляра ампули досить повільний, а турбулентного потоку недостатньо видалити забруднення. Різновидом вакуумної мийки є турбовакуумний і пароконденсаційний методи миття ампул (флаконів).

Вібраційний метод: ампули з водою установлюють на підставку, з'єднану з вібратором. У результаті вібрації завислі в розчині частки осаджуються в зону капілярів і виштовхуються з ампул. (осадження часток за законом Стокса).

Ультразвуковий метод: ультразвук, проходячи через воду, викликає в ній стиск, розрядження, які протікають одне за іншим з більшим прискоренням. У рідині виникають кавітаційні порожнечі, які в момент стиску закриваються Усередині них створюється високий тиск (кілька тисяч атм). Кавітаційні пухирці виникають у рідині, завдяки пухирцям газу, часточкам. Пульсуючі кавітаційні пухирці відокремлюють (відшаровують) забруднення від стінок ампул, флаконів. Переваги мийки з ультразвуком - висока ефективність видалення часточок скла, а також відбраковування ампул з мікротріщинами.

Принцип роботи ультразвукової мийки: ампули (флакони) попадають у бункер і крок за кроком надіваються на голку пристрія для розпилення; ампули (флакони) послідовно заповнюються циркулюючою водою, поринають у ванну, де обробляються ультразвуком із частотою 20 – 40 Гц при температурі 600С; потім промиваються водою очищеної, продуваються

65

стерильним стисненим повітрям. По закінченню ампули (флакони) у горизонтальному положенні знімаються з голок і надходять у вихідний бункер або на транспортер стерилізаційного тунелю. Продуктивність машин ультразвукової мийки - 8-14-21 тис ампул/година.

Шприцевої метод мийки: в ампулу, орієнтовану капіляром униз вводять порожню голку (шприц) і під тиском подають воду. Турбулентний потік води змиває часточки з поверхні й видаляє їх через зазор між горлечком капіляра й стінкою шприца. Але через маленький зазор видалення відбувається досить повільно (часточки можуть внось осісти на стінках). Тому шприцевої метод поєднують із ультразвуковим. Для перевірки якості мийки в кожну касету з ампулами в декількох місцях ставлять контрольні ампули з пофарбованими забруднювачами. Після мийки ампули повинні бути чистими. Виробники мийних машин: Bosch, IМА, Luxun International Group, Bausch –Strobel.

Висушування й стерилізація ампул. Після мийки ампули швидко або безпосередньо по конвеєру передаються на сушіння й стерилізацію. Використовують сухо-жарові шафи або стерилізаційні тунелі. Принцип дії тунелю: транспортування здійснюється за допомогою горизонтального й двох вертикальних транспортерів. На вході в тунель ампули проходять через ламінарний потік стерильного повітря. Тунель розділений на три зони - сушіння, стерилізації й охолодження. Температура в зоні стерилізації 360 0С. на виході - 230С. Повітряний потік проходить двоступінчасте очищення від механічних частинок і мікроорганізмів. Ступінь очищення від часток розміром менше 0,3 мкм становить 99,97%. Нагрівання повітря в зоні сушіння й стерилізації здійснюється спеціальними пристроями (калориферами, так званими тенами) зі спеціальною обробкою поверхні, щоб уникнути утворення окалини. Час перебування ампул розміром 2 мл у тунелі - 30 хвилин. Стерильні охолоджені ампули на виході з тунелю попадають на транспортну систему подачі в машину наповнення й запаювання, що закрита ламінарним потоком стерильного повітря.

Обладнання для заповнення, герметизації, маркування та пакування ампул і флаконів. Для заповнення, герметизації, маркування та пакування ампул і флаконів створені автоматичні потокові лінії, застосовування яких залишає за оператором лише функцію спостереження за процесом.

Потокові лінії складаються з ультразвукової мийної машини у поєднанні із шприцевим миттям, стерилізаційного тунелю, шприцевого наповнення й запаювання, установки (блоку) нанесення маркувальних кілець. Місця переходу від однієї машини до іншої захищені ламінарним стерильним повітряним потоком, що забезпечує дотримання вимог GMP. В машині

66

для наповнення й запаювання забезпечуються основні операції: точного дозованого заповнення, заміни середовища на інертний газ (при необхідності) і запаювання капіляра ампули методом відтягнення механічними кліщами. Транспортна система складається з похилого дискового бункера, що подає циліндри і за допомогою якого ампули з дискового бункера переміщаються на гребінковий кроковий механізм, який здійснює подачу ампул і поперечного виштовхувача, який забезпечує транспортування ампул, спускного жолоба й металевої голки для заповнення. Голка при наповненні ампули поступово піднімається нагору. В автоматичних машинах передбачені вузли обробки ампул інертним газом перед заповненням і після. Наповнення ампул поршневе. Кожну позицію наповнення обслуговує окремий поршневий насос (скляний, керамічний або металевий зі спеціальною обробкою поверхні). Одночасно заповнюється кілька ампул. Дозування також здійснюється за допомогою перистальтичного насоса або дозаторів мембранного типу. В більшість дозуючих машин перед дозатором вбудований стерильний фільтр (введення дози під тиском - це додаткова фільтрація в момент заповнення, що забезпечує стерильність розчину). Дозування контролюється спеціальним датчиком, що блокує роботу поршня при відсутності ампули. Точність заповнення - ±2%.

Запаювання ампул (відтягненням) здійснюють пальником, що працює на суміші природного газу й кисню. Оплавлені кінці ампул захоплюються кліщами, які видаляють залишки капіляра. Запаюють ампули при обертанні. Переваги шприцевого заповнення - точність дозування й невеликий проміжок часу між заповненням і запаюванням. Виробники потокових ліній: Bosch, IМА, Luxun International Group, Bausch –Strobel.

Стерилізація заповнених ампул (флаконів) здійснюється в стерилізаторах (автоклавах) насиченою водяною парою або пароводяною сумішшю під надлишковим тиском 0,11 МПа й температурі 120 0С. Стерилізація ампул сполучена зі стадією перевірки їх на герметичність. Стерилізатор - апарат, працюючий під високим тиском. Двері обладнані запірним пристроєм із запобіжником (перешкоджають відкриттю дверей). Внутрішні стінки стерилізатора - з високолегованої жароміцної сталі з електро-поліровкою. Стерилізатор оснащують манометром, термографом, запобіжним клапаном. Зазвичай подача пари – у нижній частині стерилізатора. У стерилізаторі здійснюють стерилізацію, перевірку ампул на герметичність у пофарбованому розчині, мийку й ополіскування ампул знесоленою водою, сушіння. Ампули (флакони) на возку з перфорованими полицями вкочують у стерилізатор.

Після стерилізації в камері за допомогою вакуумного насоса

67

створюється розрядження і йде його заповнення забарвленим розчином (метиленовим синім). Потім забарвлений розчин відкачується з камери, а ампули двічі промивають водою очищеної. Далі - сушіння ампул. У камері створюється розрядження й сушіння здійснюється при невисокій температурі. По закінченні сушіння припиняється подача пари, у камеру надходить очищене повітря. Цикл стерилізації - триває близько 3 годин і повністю автоматизований. Виробники стерилізаторів-автоклавів: BIO PHARMA (BPS), DGM, DE LAMA.

На цей час розроблені прилади для перевірки ампул на герметичність і наявність механічних включень для розчинів, які не автоклавуються. Принцип роботи прилада на герметичність базується на світінні газового середовища під дією високочастотного електричного поля. Залежно від надлишкового тиску в середині ампули спостерігається різне світіння, що дозволяє виявляти мікротріщини. На наявність механічних включень використовують оптичні методи з автоматичною реєстрацією фотоелементами поглинання або розсіювання минаючого світла. Схема пристрою: джерело світла - ампула – передавальний блок - телевізійна камера - блок відеоконтролю - блок посилення - блок обробки інформації - блок реєстрації.

Після контролю готові ампули з розчином надходять на операції маркування й етикетування. У провідних країнах маркування ампул виконується двома способами: нанесенням інформації перед відпалом ампул (відразу після виготовлення) з одержанням високоякісного й фіксованого маркування; наклейкою етикеток після операції запаювання з використанням липких прозорих плівок. Перевірені на якість вмісту й цілісність ампули після операції етикетування надходять послідовно на автоматичну лінію впакування в контурну осередкову тару й далі на картонажну машину для укладання в споживчу упаковку.

Обладнання для виробництва інфузійних розчинів у флаконах

Підготовка cкляних флаконів (250, 500 мл) до заповнювання включає операцію замочування флаконів розчин ПАР для деструкції забруднення. Мийку здійснюють усередині та зовні (ланцюгова мийка – декілька станцій миття, ополіскування). Останнє ополіскування здійснюють водою для ін'єкцій. Способи мийки - шприцевий, ультразвуковий, контактно - ультразвуковий або їхня комбінація. Машини – роторного або лінейного типу. Для стерилізації флаконів використовують стерилізаційні тунелі, заповнення флаконів – шприцеве. Флакони герметизують гумовими пробками і алюмінієвими ковпачками. Виробники потокових ліній: ІМА

68

(Італія), LAS (Данія), Bausch + Strobel (США), Gilowy (Німеччина) тощо.

Підготовка пробок і ковпачків. Використовують поліфункціональні машини, які поєднують всі операції мийки, стерилізації, сушіння (фірма DGM. ) Принцип дії машини миття і сушки алюмінієвих ковпачків DGM DQXL: алюмінієві ковпачки спільно з миючими препаратами завантажуються в робочий барабан машини з боку підготовчого відділення. Подальший цикл відбувається в автоматичному режимі. Управління роботою машини здійснюється програмованим контролером через операторську HMI - панель. Вивантаження ковпачків здійснюється з боку чистого приміщення. Машина DGM KJCS призначена для миття, стерилізації, силіконування і сушки під вакуумом гумових пробок. Принцип роботи – аналогічний машині

DGM DQXL.

Автоматизовані установки за сучасними технологіями

Використання скляної тари (флаконів, ампул) для первинного впакування (заповнення їх лікарськими препаратами) вимагає їх спеціальної обробки - мийки й стерилізації. Ці технологічні операції є найбільш енергоємними й витратними у фармацевтичному виробництві. Пошук нових матеріалів для виготовлення та пакування рідких лікарських засобів і розробка технологій з їх застосуванням призвели до появи новітнього апаратурного оформлення процесу виробництва рідких стерильних лікарських форм.

Стерильні шприци, заповнені розчином лікарських препаратів.

Технологія виробництва одноразових заповнених шприців передбачає випробування пластикових компонентів, випробування герметичності конструкції й цілісності, здатність витримувати стерилізацію, особливо якщо голка є частиною упакування, покриття силіконовою плівкою гільзи й поршня, сумісність продуктів з контактуючими частинами шприца, особливо з гумовим поршнем. При наповненні шприців використовуються два основних процеси: 1) мийка, стерилізація й депірогенізація неопрацьованих серійних шприців, після чого їх заповнюють продуктом; 2) використання попередньо стерилізованих шприців в упакуванні або пробірках.

Відомі два основних механізми заповнення шприців - це наповнення через наконечник і наповнення через гільзу. При заповненні через наконечник натискний стрижень і поршень уже встановлені на місці, а продукт заливають через наконечник (зняття поршня), потім наконечник ущільнюють (закривають) або гумовою накладкою, або пластиковою «чашкою-пробкою». Цей метод заповнення використається в шприцах, на яких голки не встановлені попередньо.

69

При наповненні через гільзу в шприці наконечник (з голкою) уже перебуває на місці й продукт заливають зверху через гільзу, після чого вставляють поршень. Установка поршня здійснюється або за допомогою вакууму, або шляхом натиснення. При натисненні поршня використається вставна трубка й вставний стрижень (для вставки поршня в гільзу на необхідний вільний простір). Після установки вставну трубку виймають, після чого вставляють натискний стрижень. Це дуже тонка технологічна операція. Необхідна більша точність щоб уникнути контакту між вставною трубкою й натискним стрижнем, з іншого боку, метал треться об метал, і можуть виникати серйозні проблеми, пов'язані із забрудненням частками, косметичними дефектами, несправністю встаткування. Виробники обладнання: Bausch + Ströbel, Bosch.

Забезпечення стерильності наповнених шприців досягається шляхом заключної стерилізації. Для процесів стерилізації паром використовуються цикли обробки паром під тиском і охолодження для зведення до мінімуму

технології BFS. На відміну від традиційного процесу заповнення шприца, коли він є заздалегідь виготовленим, фірма BREVETTI ANGELA запатентувала технологію, яка дає можливість робити шприц усередині устаткування SYFPAC® і під час формування є можливість в асептичних умовах ввести в наконечник голку з нержавіючої сталі. Після цього шприц наповнюється і в нього можна вставляти поршень. Після закінчення операції, кінцева частина шприца запаюється так, щоб закрити поршень і гарантувати герметичність. Шприц захищений від ушкодження, не потребуючи додаткової упаковки. Запатентований процес може виконуватися виключно на устаткуванні SYFPAC®, що використовує принцип технології BFS (Blow- Fill-Seal - видування-наповнення-запаювання). Потік стерильного повітря захищає від забруднень основну зону, в якій відбувається наповнення і складання компонентів. Окрім цього, усередині устаткування проводяться процедури CIP/SIP для стерилізації і очищення труб, по яких проходять розчини і повітря. Два захисту шприца (ковпачок на голці і пробка поршня у верхній частині) створюються під час процесу формування і герметично закривають шприц. Окрім захисту від ушкодження, ковпачок кришки і пробка захищають шприц від забруднення і від випадкових поштовхів.

"видування-наповнення-запаювання» є стерильне і апірогенне формування, наповнення і запаювання флаконів і ампул безпосередньо з екструдованого

70