Оборудование_MU2

Змішування. У такий спосіб можна одержати тільки емульсії. У результаті змішування одержують грубі емульсії, які вимагають подальшої гомогенізації для їхньої стабілізації.

Для змішування використовують:

1)реактори-гомогенізатори з мішалками якірними, планетарними, пропелерними;

2)спеціальні змішувачі з дисковими й барабанними мішалками;

3)реактори-гомогенізатори з високошвидкісними (турбінними) мішалками;

4)реактори-гомогенізатори з різними типами мішалок (планетарна + турбінна, пропелерна + турбінна тощо).

Гомогенізатори з вібраційними мішалками (ВМ). ВМ - це вал із

закріпленими на ньому одним або декількома перфорованими дисками. Диски виконують назад-поступальний рух, що забезпечує інтенсивне перемішування вмісту апарата. ВМ найчастіше використають у гомогенізаторах, які працюють під тиском. При їх використанні розчинення, гомогенізація й диспергування відбувається спокійно без утворення лійок, час на ці операції значно скорочується.

Більш тонко дисперговані і стійкі емульсії можна отримати за допомогою турбінних мішалок, які створюють турбулентний рух рідини. Мішалки відкритого типу є турбінами з прямими, похилими під різними кутами або криволінійними лопатями. Мішалки закритого типу — це турбіни, встановлені усередині нерухомого кільця з лопатями, зігнутими під кутом 45-900. Рідина входить в мішалку в основі турбіни, де розташовані круглі отвори і під дією відцентрової сили викидається з неї через прорізи між лопатами кільця, інтенсивно перемішуючись у всьому об'ємі реактора.

Гомогенізатори турбінного типу використовують для тонкодисперсних емульсій. Мають турбінний розпилювач, у якому дисперсна фаза надходить по трубі вниз, а дисперсійне середовище - по трубі нагору. При обертанні турбіни обидві середовища перемішуються з великою швидкістю, вилітають, розпорошуючись через сопла, і утворять емульсію.

Для одержання емульсій використовують також гомогенізатори, у яких грубодисперсна емульсія під тиском продавлюється через канали й щілини гомогенізатора, або інший тип гомогенізатора, у якому грубодисперсна емульсія під дією відцентрової сили, що виникає при обертанні диска, проходить через його щілини й розпорошується в пил.

Гомогенізатор DGM TBG (Швейцарія) призначений для змішування, диспергування (емульгування) і гомогенізації компонентів при виробництві кремів, мазей, суспензій. Вихідні компоненти готуються (розігріваються і

51

перемішуються) в спеціальних ємностях і за допомогою вакууму переміщаються в робочу ємність, де відбувається активне перемішування компонентів двома мішалками на коаксіальних валах з одночасною роботою диспергатору. Для підвищення ефективності змішування мішалки оснащені шкрябаннями для видалення продукту із стінок робочої ємності. Поверхні, що контактують з продуктом, виготовлені з високоякісної сталі AISI 316L. Можливе парове або електричне нагрівання робочої ємності. Процес змішення і гомогенізації може проводитися під вакуумом і при надмірному тиску. Управління за допомогою програмованого логічного контролера.

Здрібнювання в рідкому середовищі. Для приготування емульсій і суспензій , що містять тверді речовини, використовують роторно-

пульсаційні апарати (РПА) та колоїдні млини. РПА бувають погружного,

вмонтованого і прохідного (проточного) типів, а також комбінованими приладами з функціями відцентрового насоса, диспергатора і гомогенізатора. Використовуються для тонкого подрібнення і перемішування рідких і сухих середовищ для виготовлення рідких емульсій і суспензій.

РПА погружного типу звичайно використовуються у вигляді мішалок, що поміщаються в ємність з оброблюваним середовищем. Для підвищення ефективності перемішування погружних РПА іноді встановлюють додатково мішалки інших типів (наприклад, якірні). Погружні РПА серійно випускаються вітчизняною промисловістю під назвою гідродинамічних апаратів роторного типу, а також рядом закордонних фірм. Погружні РПА не забезпечують достатньо однорідної обробки всієї маси продукту. Найбільше розповсюдження отримали РПА проточного типу, робочі органи яких змонтовані в невеликому корпусі, що має патрубки для входу і виходу оброблюваного середовища. При цьому в більшості конструкцій оброблюване середовище поступає по осьовому патрубку у внутрішню зону пристрою і рухається в ньому від центру до периферії. По кількості робочих камер РПА можуть бути однокамерними і багатокамерними. Однокамерні апарати мають два диски з концентричними рядами зубів або циліндрами з прорізами. Один або обидва диски обертаються. В багатокамерних апаратах є більше двох дисків із зубами або перфорованими циліндрами, внаслідок чого утворюється дві або більш зони активної обробки середовища.

Прикладом установки для одержання емульсій та суспензій може служити установка IKA Master Plant фірми IKA. Необхідний ступінь гомогенізації і подрібнення сухих речовин досягається завдяки циркуляції суміші через робочу камеру диспергатора DBI, інтегрованого в основу ємності. Гомогенізатор IKA DBI складається з:

1) ротора особливої конструкції, який забезпечує всмоктування і

52

перекачування вмісту робочої місткості через циркуляційний контур, а також змішування при низькій швидкості зрушення. При максимальній частоті обертання досягаються тиск до 4 панів і надмірно висока пропускна спроможність, необхідних для безразборной миття на місці(CIP);

2) високоефективного генератора, який має конструкцію за типом роторстатор, створює високі зусилля зрушення, що дозволяє подрібнювати краплі і тверді частки, а також сприяє швидкому розподілу дисперсної фази в дисперсному середовищі при виробництві стабільних ультратонких емульсій і суспензій. Турбулентні потоки, що створюються обертанням генератора, забезпечують всмоктування компонентів в зону диспергування без створення вакууму в ємності.

У колоїдних млинах здрібнювання відбувається в рідкому середовищі за допомогою удару й розтирання. Диспергування лікарської речовини за допомогою млинів здійснюється, в основному, в рідкому середовищі. Робочі поверхні млинів гладкі або рифлені, формою — у вигляді усіченого конусаротора, що обертається в конічному статорі або у вигляді плоских дисків, з яких один нерухомий, або обидва диски обертаються в різні боки. На дисках укріплені «пальці» або є канавки. При роботі фрикційного млина ротор обертається з швидкістю до 20000 об/хв, суміш для диспергування засмоктується в щілину між ротором і статором, розмір якої регулюється мікрогвинтом і складає 0,025-0,05 мм. В колоїдний млин, що працює за принципом удару, суміш подається між диском і корпусом, що обертається, з насадженими на них пальцями. При обертанні диска частинки дисперсної фази піддаються могутній гідравлічній дії, що виникає в результаті численних ударів пальців по рідині, утворюючи тонку суспензію /емульсію.

Ультразвукові методи диспергування. Механізм дії ультразвуку на дисперсну фазу:

1)при дії ультразвуку на гетерогенну систему на межі розділу фаз виникають зони стиснення і розрідження, які, у свою чергу, створюють тиск. Надмірний тиск, створюваний ультразвуковою хвилею, накладається на постійний гідростатичний тиск і сумарно може складати декілька атмосфер. У фазу розрідження у всьому об'ємі рідини, особливо у меж розділу фаз, в місцях, де є пухирці газу і найдрібніші тверді частинки (тверді/рідкі), утворюються порожнини (кавітаційні пухирці);

2)при повторному стисненні кавітаційні пухирці закриваються, розвиваючи тиск до сотень атмосфер. Утворюється ударна хвиля високої інтенсивності, яка приводить до механічного руйнування частинок дисперсної фази .

Для отримання ультразвукових хвиль використовують різні апарати і установки, які генерують ультразвукові коливання. Джерелами

53

ультразвукового випромінювання можуть бути механічні і електромеханічні (електродинамічні, магнітострикційні і електрострикційні) випромінювачі.

Типи, конструкція обладнання для фасування та упаковки мазей.

Технологічний процес виробництва мазей складається з наступних стадій:

1)підготовка лікарських речовин і основи;

2)введення лікарських речовин в основу;

3)гомогенізація мазей;

4)фасовання та упакування.

Для введення лікарських речовин в мазеву основу використовують

реактори-гомогенізатори, обладнані трьома потужними мішалками:

якірною, лопатевою та турбінною, які забезпечують якісне перемішування й перетирання компонентів мазі. Корпус реактора має парову або електричну сорочку. Реактор оснащений також завантажувальним бункером, оглядовим вікном, патрубками для введення різних компонентів. Диспергування проводять в атмосфері інертного газу (для стерильної продукції), регулюється температура, вологість тощо.

Приклад. Вакуумні гомогенізатори Dynamix використовуються для виробництва кремів, суспензій, спреїв, гелів. Цикл виробництва включає завантаження інгредієнтів, змішування, змішування з нагріванням, охолодженням і необхідною деаерацією змішаних компонентів залежно від заданих операційних стандартів. Повільні мішалки: одна – якірна з шкребками з тефлоновим покриттям), друга - орбітальна з планетарними лопатами (складається з периметричної рами для горизонтального перемішування і внутрішніх лопат для вертикального перемішування). Швидка мішалка представляє собою ротор і статор, встановлені на днище ємності або як альтернатива на її кришці.

Якщо при перемішуванні не вдається одержати необхідний ступінь дисперсності лікарських речовин (суспензійні мазі), то необхідно здійснити подальшу гомогенізацію мазей. Здійснюється в жорнових млинах або дискових і валкових мазетерках, а також в апаратах РПА.

Дискова мазетерка складається із двох дисків, розташованих горизонтально, один під іншим. Верхній нерухомий скріплений з лійкою в яку подається мазь. Нижній диск обертається.

Валкова мазетерка складається із двох або трьох паралельно й горизонтально розташованих обертових валів із гладкою поверхнею. При роботі валки обертаються з різною швидкістю: - 6,5; 16 і 38 об/хв (останній додатково робить коливальні рухи). Мазь із бункера самопливом надходить

54

на валки, зазор між якими регулюється. З третього валка мазь надходить на фасування. Різна швидкість обертання забезпечує перехід мазі з одного вала на іншій. Процес їх роботи тверді частки (грудки) роздавлюються або дробляться в щілинах між валками (першим і другим); потім перетираються між другим й третім валками внаслідок більшої їхньої швидкості обертання; їх дія підсилюється додатковими коливальними рухами третього вала уздовж своєї осі й відповідним зазором між валками.

Фасування мазей здійснюють за допомогою шнекових і поршневих дозуючих машин (тубонабивні машини). Шнекова машина складається з бункера і шнека, що подає мазь у мундштук. З мундштука мазь виштовхується в баночку або тубу. Найбільш сучасним упакуванням для мазей є алюмінієві або полімерні туби . Принцип роботи:

1)туби автоматично подаються з лотка на роторний стіл з тубоутримувачами;

2)туби продуваються й вакуумуються для видалення пилу;

3)потім відбувається підтягування ковпачків і вдавлення туб у тубоутримувачі до кінця;

4)за допомогою фотоелектричного пристрою туби орієнтують по етикетці;

5)на наступній позиції роторного стола здійснюють наповнення туб маззю, яка подається з бункера по шлангах з сопла дозатора. Сопло входить у тубу, подається мазь, сопло поступово піднімається по мірі наповнення туба. Після наповнення відбувається зворотне усмоктування мазі в сопло, щоб вона не випливала в проміжках між стадіями наповнення;

6)герметизація туби (сплющення країв туби), тиснення фальца, нанесення рифлення, дати випуску, серії тощо.

Приклади: Unipac U 2060 фірми ROMACO, DGM TFS-F80 фірми DGM Omega-50AL, S420 фірми Аdelphi, ТF 51 і ТF 60 фірми IWKA, C1090/C1110

фірми ІМА.

Типи, конструкція обладнання для виготовлення супозиторіїв

Супозиторії - тверді однодозовані лікарські форми (ректальні і вагинальні свічі, палички тощо), містять одну або декілька лікарських речовин, розчинених або диспергованих в супозиторній основі, яка може розчинятися або плавитися при введенні в організм.

Існує два способи одержання супозиторіїв:

1)виливанням розплавленої маси у форми;

2)пресуванням у спеціальних пристроях.

Метод виливання. складається зі стадій: приготування основи, підготовка лікарської речовини й одержання концентрату, введення

55

лікарської речовини в основу, формування або упакування супозиторіїв, пакування супозиторіїв в короба.

Основу готують в реакторі з нержавіючої стали з електропідігріванням або сорочкою парової й мішалкою. За допомогою стисненого повітря переносять масу по трубопроводу в реактор для одержання супозиторної маси. Лікарські речовини вносять в основу у вигляді водяних розчинів (водорозчинні), жирових розчинів (жиророзчинні) або у вигляді суспензій (лікарські речовини нерозчинні у воді та в жирі). У такий спосіб одержують концентрат. Якщо лікарська нерозчинна у воді та в жирі, то концентрат охолоджують і пропускають через колоїдний млин, трьохвалкову мазерезку (для термолабільних компонентів) або використовують РПА.

Супозиторії одержують методом виливання в двох типах машин:

1) в одній здійснюється виливання й упакування (фольга, плівка) супозиторної маси з подальшим охолодженням; 2) в другій - тільки виливання супозиторної маси та охолодження.

Упакування супозиторіїв у фольгу або плівку здійснюють на іншому обладнанні.

Приклади.

1)Принцип роботи обладнання фірми FARMARES (MG group): автоматична лінія з безпосереднім дозуванням маси в сформовані осередки з полімерної плівки або фольги з подальшим укладанням у пачки. Із двох рулонів подаються вертикально поставлені стрічки фольги або плівки. Спочатку обидві стрічки йдуть роздільно, у блоці нарізування надрізаються, у блоці формування обидві стрічки формуються в чашкоподібні половинки, у блоці герметизації запаюються, але зверху залишається незапаяний отвір, у який вливається розплавлена маса, потім - наступний блок герметизації й холодне тиснення між двома супозиторіями (поперечні ребра жорсткості). Далі стрічки по декілька супозиторіїв автоматично нарізають і охолоджують.

2)В машинах фірми Pharmadule виливання й упакування супозиторіїв здійснюється роздільно.

Одержання супозиторіїв методом пресування здійснюють на ексцентрикових таблеткових машинах при охолодженні пуансона, матриці й кожуха. Супозиторну масу попередньо прохолоджують у камері до 3 - 5 0С, дроблять, просівають і таблетують. Метод пресування використовується для виготовлення термолабільних ліків (гормонів, серцевих гликозидов, біогенних стимуляторів).

56

ЗАВДАННЯ ДО ПРАКТИЧНОГО ЗАНЯТТЯ 1. На ХФП налагоджують виробництво супозиторіїв методом

пресування. Об’єм серії - 100 кг. Маса 1 супозиторія – 1,5 г. Здійснити і обґрунтувати вибір обладнання (за каталогами) на стадії підготовки супозиторної маси і пресування. Пояснити принцип роботи і відповідність обраного обладнання вимогам GMP.

2.На ХФП налагоджують виробництво методом виливання. Об’єм серії - 100 кг. Маса 1 супозиторія – 2,0 г. Здійснити і обґрунтувати вибір обладнання (за каталогами) на стадії підготовки супозиторної маси і виготовлення супозиторіїв. Пояснити принцип роботи і відповідність обраного обладнання вимогам GMP.

3.На ХФП налагоджують виробництво твердих желатинових капсул. Об’єм серії - 100 кг. Капсули заповнюють порошком. Маса 1 капсули – 0,5 г. Здійснити і обґрунтувати вибір обладнання (за каталогами) на стадії інкапсулювання. Пояснити принцип роботи і відповідність обраного обладнання вимогам GMP.

4.На ХФП налагоджують виробництво твердих желатинових капсул. Об’єм серії - 100 кг. Капсули заповнюють пелетами. Маса 1 капсули – 0,6 г. Здійснити і обґрунтувати вибір обладнання (за каталогами) на стадії інкапсулювання. Пояснити принцип роботи і відповідність обраного обладнання вимогам GMP.

ТЕСТОВІ ЗАВДАННЯ ТА СИТУАЦІЙНІ ЗАДАЧІ

1.Зазначте способи промислового виробництва суспензій та емульсій:

a)розчинення

b)змішування

c)здрібнювання в рідкому середовищі

d)здрібнювання за допомогою ультразвуку

2.Якого типу бувають турбінні мішалки?

a)роторні

b)закриті

c)однорядні

d)відкриті

3.Вібраційні мішалки представляють собою

a)вал із закріпленими на ньому одним або декількома лопатами

b)вал із закріпленими на ньому одним або декількома перфорованими дисками

c)нагадує колесо білки

d)вал із двома дисками, укріплениими на невеликій відстані друг від

57

друга

4.Турбінні мішалки відкритого типу є турбінами з:

a)планетарними лопатами

b)прямими лопатами

c)похилими під різними кутами лопатами

d)встановленим усередині нерухомим кільце з лопатями, зігнутими під кутом 45-900

5.Для отримання ультразвукових хвиль використовують різні апарати і установки, в яких джерелами ультразвукового випромінювання можуть бути випромінювачі:

a)механічні

b)магнітострикційні

c)електричні

d)автоматичні.

6.Дискові мішалки застосовують для одержання:

a)розчинів

b)суспензій

c)емульсій

d)мазей

7.Турбінні мішалки закритого типу — це турбіни з:

a)планетарними лопатами

b)прямими лопатами

c)похилими під різними кутами лопатами

d)встановленим усередині нерухомим кільце з лопатями, зігнутими під кутом 45-900

8. Які мішалки в реакторах для приготування мазей, кремів відносяться до низько-швидкісних:

a)турбінна

b)якірна

c)лопатева

d)орбітальна з планетарними лопатами

9.Роторно-пульсаційні апарати (РПА) використовують для:

a)розчинення твердих речовин у в’язкому середовищі

b)здрібнювання у рідкому середовищі

c)здрібнювання у рідкому середовищі за допомогою ультразвуку

d)здрібнювання у в’язкому середовищі за допомогою струсу

10.Реактори для введення лікарських речовин у мазеву основу можуть бути оснащені:

a)якірної, лопатевою, турбінної мішалками

58

b)пропелерною та барабанною мішалками

c)якірною, орбітальною з планетарними лопатами, турбінною.

d)дисковою, вібраційною та якірною мішалками

11.В виробництві супозиторіїв по даним матеріального балансу на одну серію необхідно приготувати 150 кг супозиторної маси. Якій необхідно вибрати реактор із перемішуючим пристроєм (мішалкою) і електронагріванням? Густина супозиторної маси складає 1,5 кг/дм3 .

12.За даними матеріального балансу виробництва гелю на стадію фасування у туби поступає 100 кг гелю. За специфікацією на препарат одна туба містить 10,0 г гелю. Для заповнення туб передбачається використовувати модель DGM TFS-F80 з максимальною продуктивністю 80 туб/хв. Необхідно визначити скільки часу буде потрібно для виробництва гелю однієї серії та, чи достатня продуктивність устаткування для виконання річної програми у 2 млн. туб, якщо номінальний фонд робочого часу складає 3556 годин на рік

Приклади розв’язання ситуаційних задач:

Приклад 1. В виробництві супозиторіїв по даним матеріального балансу на одну серію необхідно приготувати 100 кг супозиторної маси. Якій необхідно вибрати реактор із перемішуючим пристроєм (мішалкою) і паровою сорочкою. Густина супозиторної маси складає 1,2 кг/дм3 (л)

Рішення.

1) визначаємо який робочий об’єм Vр повинен мати реактор: Vр = G/ ρ, де

G - супозиторна маса, кг

ρ – густина супозиторної маси кг/дм3

Vр = 100/1,2 = 83,33 л

2) визначимо повний об’єм реактору з урахуванням коефіцієнту заповнення φ=0,7 . При виборі реактору з перемішуючим пристроєм, в якому здійснюється перемішування в’язких середовищ, що спінюються, коефіцієнт заповнення приймають рівним 0,5 – 0,8

Vповн = Vр/ φ = 83,33 / 0,7 = 119,04 л

В каталозі по ємкісному обладнанню є реактор із рамною мішалкою та паровою сорочкою об’ємом 150 л

Якщо ми візьмемо цей реактор то коефіцієнт заповнення буде дорівнювати

φ = 83,33/150 = 0,56

це значення відповідає рекомендованим величинам заповнення. Т.ч. ми беремо реактор ємкістю 150 л.

Звіт повинен містити:

1. Тему та цілі практичного заняття.

59

2.Обґрунтування вибору та принцип роботи обладнання.

3.Протокол виконання тестових і ситуаційних завдань

4.Висновки

КОНТРОЛЬНІ ПИТАННЯ 1. Типи, конструкція, принцип дії обладнання для виготовлення мазей.

2.Типи, конструкція, принцип дії обладнання для виготовлення лініментів (гомогенізатори).

3.Типи та конструкція обладнання для виготовлення супозиторіїв.

4.Типи, конструкція обладнання для фасування та упаковки лініментів.

5.Типи, конструкція, принцип дії обладнання для виготовлення суспензій.

6.Характеристика обладнання для виготовлення гелів.

7.Типи, конструкція, принцип дії обладнання для виготовлення емульсій.

8.Конструктивні особливості обладнання для приготування супозиторної маси.

9.Роторно-пульсаційні апарати у виробництві мазей.

10.Характеристика обладнання для фасування мазей у туби.

Практичне заняття № 6

ОБЛАДНАННЯ У ВИРОБНИЦТВІ РІДКИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Мета заняття:

1.Ознайомлення з обладнанням для виробництва рідких лікарських засобів в асептичних і стерильних умовах.

2.Набуття практичних навичок з вибору обладнання і технології виробництва рідких лікарських засобів в асептичних і стерильних умовах.

Питання для самостійної роботи:

1.Обладнання для виробництва рідких лікарських засобів в асептичних

істерильних умовах. Вимоги GMP.

2.Реактори для виготовлення розчинів, типи, конструкція. Вимоги

GMP.

3.Фільтрувальне устаткування, типи і конструкція. Вимоги GMP.

4.Обладнання з підготовки ампул та флаконів до заповнення розчинами Вимоги GMP.

5.Обладнання для заповнення, герметизації, маркування та пакування ампул і флаконів. Вимоги GMP.

ІНФОРМАЦІЙНИЙ МАТЕРІАЛ.

60