I класс - блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие средства)

Противоаритмические средства этой группы блокируют открытые и инактивированные натриевые каналы, повышают или снижают про­ницаемость калиевых каналов. Препараты проникают к ионным кана­лам через поры ("гидрофильный" путь) или липидный бислой мембран ("гидрофобный" путь).

Средства I класса подавляют гетеротопные и эктопические очаги и меньше влияют на синусный узел, так как не нарушают вход ионов кальция, ответственный за диастолическую деполяризацию в Р-клетках. Не влияют на закрытые натриевые каналы в период диастолического потенциала покоя, поэтому в большей степени тормозят развитие потенциалов действия в клетках с частыми разрядами. Большая частота деполяризации возникает в зонах ишемии миокарда, на кото­рые Противоаритмические средства оказывают преимущественное дей­ствие.

Механизм противоаритмического действия средств I класса (рис. 38.1):

• Замедляют спонтанную деполяризацию (фаза 4);

• Увеличивают отрицательный диастолический потенциал покоя;

• Повышают пороговый потенциал, при котором возникает быстрая деполяризация;

• Изменяют скорость нарастания потенциала действия (фаза 0);

• Изменяют продолжительность ЭРП;

• Препятствуют ранней и поздней следовой деполяризации;

• Прекращают циркуляцию круговой волны возбуждения.

Противоаритмические средства, тормозящие быструю деполяри­зацию в фазе 0, замедляют распространение импульсов по проводя­щей системе сердца и ослабляют сердечные сокращения. Для влия­ния на проводимость имеет значение срок восстановления натриевых каналов после блока. Препараты, вызывающие короткий (менее 1 се­кунды) блок натриевых каналов, не нарушают проведение импульсов. Необходимо также учитывать антихолинергический, -адреноблокиру-ющий и ганглиоблокирующий эффекты противоаритмических средств.

Серьезную проблему представляет аритмогенное действие проти­воаритмических средств. Оно наблюдается у 5-30% больных. За пос­ледние годы частота осложнений противоаритмической терапии воз­росла в 6 раз. Например, при трепетании частота сокращений пред­сердий - 300 в минуту, что в условиях атриовентрикулярной проводи­мости 2:1 или 4:1 создает частоту сокращений желудочков 75-150 в минуту. Если противоаритмическое средство уменьшает частоту со­кращений предсердий до 220 в минуту, атриовентрикулярная прово­димость возрастает до 1:1, а частота сокращений желудочков повы­шается до 220 в минуту. Особенно значительно увеличивают атрио-вентрикулярную проводимость Противоаритмические средства со свой­ствами холиноблокаторов (хинидин, дизопирамид).

При блоке калиевых каналов удлиняются потенциал действия и ЭРП. создавая опасность ранней следовой деполяризации (желудочковая тахикардия типа torsades de pointes). Замедление проведения по сис­теме Гиса-Пуркинье и миокарду желудочков облегчает циркуляцию волны возбуждения.

1А класс — блокаторы натриевых каналов, удлиняющие эрп

Средства 1А класса обладают следующими механизмами противоаритмического действия при суправентрикулярных и желудочковых нарушениях сердечного ритма:

• Замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют откры­тые натриевые каналы);

• Подавляют нарастание потенциала действия в фазе 0;

• Удлиняют ЭРП (в предсердиях - на 50%. в желудочках - на 10%), блокируя калиевые каналы и Na/К-АТФ-азу в фазах 2 и 3 реполяризации;

• Повышают порог поздней следовой деполяризации;

• Прекращают циркуляцию волны возбуждения, удлиняя ЭРП в основ­ном проводящем пути (круговая волна не возвращается в антидром-

ном направлении).

Противоаритмические средства IA класса в различной степени сни­жают проводимость, сократимость миокарда и АД, особенно при па­рентеральном введении и у пациентов с сердечной недостаточностью.

Несмотря на принципиальное сходство в механизме действия пре­паратов, между ними имеются различия в фармакодинамике, фармакокинетике и применении.

ХИНИДИН - правовращающий изомер хинина, алкалоид коры хин­ного дерева, используется в виде хинидина сульфата.

Хинидин сильнее других противоаритмических средств замедляет проведение импульсов и ослабляет сердечные сокращения. Он по­давляет вход ионов натрия в фазе 0, значительно ингибирует Л/а^ /<⁺-АТФ-азу. Проводимость натриевых каналов после блокады восстанав­ливается примерно через 3 секунды. Оказывает холиноблокирующий и а-адреноблокирующий эффекты, может вызывать тахикардию, умень­шая тормозящее влияние блуждающего нерва на синусный узел.

Хинидин обладает широким спектром противоаритмической актив­ности. Этот препарат назначают для купирования приступов и курсо­вого лечения пароксизмальных суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, трепетания предсердий, мерцательной аритмии, желу-дочковой тахикардии.

Хинидин хорошо всасывается из кишечника. При приеме внутрь за 30 минут до еды максимальная концентрация в крови достигается спустя 1-3 часа, при назначении через 15 минут после еды - спустя 3-6 часов. Около 80% молекул хинидина связано с альбуминами и белком острой фазы - кислым а -гликопро-теином (при инфаркте миокарда дозу увеличивают, чтобы обеспечить достаточ­ную концентрацию свободной фракции). Содержание хинидина в желудочках в 20 раз, в предсердиях в 10 раз выше, чем в плазме крови. Хинидин подвергает­ся интенсивной биотрансформации в печени (один из метаболитов обладает противоаритмическим влиянием), ингибирует цитохром Р-450. 20-30% дозы выводится почками в неизмененном виде. Почечная недостаточность способ­ствует кумуляции хинидина (особенно при щелочной реакции мочи). Период полуэлиминации и длительность действия - 5-7 часов.

В настоящее время применяют препараты хинидина с пролонгированным действием - таблетки "КИНИЛЕНТИН". "КИНИДУРОН", "КИНИДИН-ДУРУЛЕС". "ХИНИПЭК". Они состоят из нерастворимой пористой основы, содержащей хи­нидина бисульфат, который лучше хинидина сульфата растворяется в воде и равномернее высвобождается из пористой массы. Максимальная концентрация хинидина после приема внутрь таблеток длительного действия создается через 3-6 часов, противоаритмический эффект сохраняется 10-12 часов. Таблетки проглатывают, не разжевывая и не рассасывая.

Нежелательные эффекты хинидина - блокады, уменьшение систо­лического выброса крови, артериальная гипотензия. Хинидин как холиноблокатор обладает аритмогенным действием. Это опасно возник­новением желудочковой тахикардии (torsades de pointes) и даже фиб-рилляции желудочков у пациентов с трепетанием и мерцанием пред­сердий. Известно "рикошетное" действие хинидина - подавление арит­мии в первые 2 часа после приема и ее усугубление за последую­щие 2-4 часа.

Хинидин может нарушать зрение, слух и вызывать диспептические расстройства (у 30-50% больных диарея сопровождается гипокалие-мией с опасностью torsades de pointes). При длительном применении хинидин оказывает гепатотоксическое действие, вызывает синдром типа системной красной волчанки и аллергические осложнения - кра­пивницу, лихорадку, фотосенсибилизацию, тромбоцитопеническую пур­пуру.

НОВОКАИНАМИД - производное местного анестетика новокаина. По влиянию на электрофизиологические параметры сердца близок хинидину. но меньше ослабляет сердечные сокращения и лишен холи-ноблокирующего и адреноблокирующего эффектов.

Новокаинамид принимают внутрь, вводят в мышцы и вену. Из пищевари­тельного тракта всасывается 75-96% дозы в течение 15-30 минут, у больных инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью всасывание замедляется. После введения в мышцы максимальная концентрация в крови развивается спу­стя 5-30 минут. Связь с белками плазмы - всего 15%.

50% дозы новокаинамида ацетилируется в печени, остальное количество выводится почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации составля­ет 3-7 часов, продолжительность противоаритмического эффекта - 3-4 часа.

N-АЦЕТИЛНОВОКАИНАМИД (АЦЕКАИНИД) обладает выраженными про-тивоаритмическими свойствами и находит применение как противоаритмичес-кое средство. Период полуэлиминации N-ацетилновокаинамида - 5-15 часов. Он подвергается кумуляции.

Новокаинамид и N-ацетилновокаинамид применяют при желудочко­вых экстрасистолах, пароксизмальной желудочковой тахикардии, па-роксизмальном трепетании и мерцании предсердий, для предупреж­дения расстройств сердечного ритма после операций на сердце, круп­ных сосудах и легких.

Новокаинамид угнетает атриовентрикулярную проводимость, бло­кирует симпатические ганглии, поэтому снижает артериальное и ве­нозное давление, может вызывать ортостатический коллапс.

У 25-30% больных при длительной терапии новокаинамидом воз­никает синдром типа системной красной волчанки (боль в мелких сус­тавах, плеврит, пневмония, противоядерные антитела, редко - перикардит с тампонадой сердца). У 0,2% пациентов развивается фаталь­ная аплазия костного мозга. Высокая концентрация новокаинамида в крови создает опасность аритмогенного действия (желудочковая та­хикардия - torsades de po'mtes). N-ацетилновокаинамид безопаснее новокаинамида. так как не вызывает синдром красной волчанки.

АЙМАЛИН - алкалоид раувольфии змеевидной, имеет свойства холиноблокатора, расширяет коронарные сосуды, меньше хинидина ос­лабляет сердечные сокращения, реже вызывает артериальную гипо-тензию.

Для оказания неотложной помощи аймалин вводят в вену или мышцы (про-тивоаритмическое действие развивается соответственно через 10-30 и 30-60 минут), для поддерживающей терапии назначают внутрь (всасывается около 80% дозы, начало эффекта - через 60 минут). Аймалин подвергается пресистемной элиминации. 67-77% его молекул связано с белками плазмы. Период полуэли­минации составляет 4-15 часов, длительность противоаритмического действия - 5-6 часов.

Аймалин показан для лечения различных форм суправентрикулярной и же-лудочковой тахиаритмии - мерцательной аритмии, трепетания предсердий, па-роксизмальной суправентрикулярной тахикардии (в том числе при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта), желудочковой тахикардии, суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии. Применяется также для профилактики аритмии при инвазивных методах обследования, электроимпульсной терапии.

Аймалин менее токсичен, чем хинидин и новокаинамид, но он может вызы­вать тошноту, рвоту, ощущение тяжести в животе, запор, головную боль, голо­вокружение. При остром инфаркте миокарда введение аймалина в вену сопро­вождается повышением АД и блокадой атриовентрикулярноо узла. При передо­зировке аймалина появляются асистолия, блокады, сердечная недостаточность. желудочковая тахикардия и артериальная гипотензия. На 2-4 неделе терапии возможно развитие внутрипеченочного холестаза.

ПРАЙМАЛИЯ БИТАРТРАТ (НЕО-ГИЛУРИТМАЛ) - четвертичное аммоний­ное производное аймалина. Отличается большей биодоступностью при приеме внутрь (86%), высокой эффективностью при суправентрикулярных тахиаритми-ях, лучшей переносимостью. Имеет свойства холиноблокатора и местного анес-тетика.

ДИЗОПИРАМИД (смесь оптически активных изомеров) оказывает выражен­ное антихолинергическое влияние, значительно замедляет распространение вол­ны возбуждения по проводящей системе сердца, ослабляет сердечные сокра­щения.

Дизопирамид хорошо всасывается из кишечника, в значительной степени (50-80%) связывается с белками плазмы, подвергается биотрансформации в печени с образованием активного метаболита. Период полуэлиминации и про­должительность действия дизопирамида - 5-6 часов.

Дизопирамид показан при пароксизмальной суправентрикулярной тахикар­дии, мерцательной аритмии, суправентрикулярной и желудочковой экстрасис­толии. Более эффективно подавляет желудочковые нарушения ритма.

Побочные эффекты дизопирамида (наблюдаются у 36% больных) обуслов­лены уменьшением холинергической регуляции функций. Появляются сухость во рту, паралич аккомодации, затруднение мочеиспускания, запор. Дизопира­мид ослабляет сердечные сокращения, нарушает проводимость, снижает АД. У

больных, длительно принимавших дизопирамид, возможно развитие внутрипе­ченочного холестаза. периферической нейропатии, экземы, фотосенсибилиза­ции, гипергликемии.

Противоаритмические средства IA класса противопоказаны при повышенной чувствительности, выраженной синусовой брадикардии, кардиогенном шоке. внутрипредсердной, атриовентрикулярной (II-III степени) и внутрижелудочковой блокадах, тяжелой сердечной недо­статочности и артериальной гипотензии (особенно после острого ин­фаркта миокарда), заболеваниях печени и почек. С осторожностью их назначают при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта.

Кроме того. хинидин не назначают при тромбоцитопении, бере­менности и интоксикации сердечными гликозидами (вытесняет дигок-син из связи с белками плазмы и вдвое повышает концентрацию его свободной фракции, ингибирует подобно сердечным гликозидам Na/К-АТФ-азу миокарда, повышает поступление сердечных гликозидов в головной мозг и их нейротоксичность). Дизопирамид противопоказан при аденоме предстательной железы.