Венгеровский / 40-41 Мочегонные средства

ЛЕКЦИЯ 40

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, КСАНТИНЫ, ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ, ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ)

Мочегонные средства, оказывая прямое влияние на функциональ­ное состояние нефронов, повышают натрийурез и диурез. Они нахо­дят применение для лечения отеков, артериальной гипертензии, уско­рения элиминации ядов при отравлениях.

Задержка солей и воды в организме с увеличением гидратации тканей, образованием отеков и скоплений жидкости в полостях сопро­вождает многие заболевания почек, печени, сердечно-сосудистую не­достаточность, гормональные дисфункции. Соли и вода быстро пе­ремещаются из сосудистого русла в интерстициальную жидкость и затем в клетки (общая поверхность капилляров составляет 20 000 м²).

Далеко не все лекарственные препараты, увеличивающие диурез, относятся к группе мочегонных средств. Например, мочегонным эф­фектом обладают препараты, улучшающие кровоснабжение почек в результате усиления сердечных сокращений (сердечные гликозиды) и расширения почечной артерии (вазодилататоры). Их применяют для устранения отеков при сердечной недостаточности.

В почках находится около 1 миллиона нефронов, в которых происходят филь­трация, реабсорбция и секреция.

В сосудистых клубочках фильтруется плазма крови через мембраны ка­пилляров и капсулы нефрона со скоростью 120 мл/мин. Через поры мембран проходит почти вся плазма крови, за исключением белков с большой молеку­лярной массой, веществ, связанных с белками, и липидов.

В проксимальных извитых канальцах реабсорбируется 65% ультра­фильтрата - возвращаются в кровь Na\ К\ Са²' (70%). Мд²' (20-25%). НСО³. фосфаты (80%), аминокислоты, глюкоза, витамины, по осмотическому градиен­ту всасывается вода. Первичная моча в конечном отделе проксимальных каналь-цев напоминает простой раствор натрия хлорида, изоосмотический интерстици-альной жидкости и плазме крови. В среднем сегменте проксимальных каналь-цев расположены системы секреции органических кислот (мочевая, лара-аминогиппуровая кислоты, мочегонные средства, антибиотики группы р-лактамов). В начальном и среднем сегментах секретируются органические основания (кре-атинин.холин,новокаинамид).

В нисходящем колене петли нефрона реабсорбируется вода по осмоти­ческому градиенту в гиперосмотический мозговой слой почки. Первичная моча становится гиперосмотической.

В тонком сегменте восходящего колена петли происходит реабсорбция Na\ Cl~ и мочевины.

В толстом сегменте восходящего колена петли реабсорбируются Na\ К\ С1, Са²* (20%), Мд²* (70-75%). Первичная моча становится сначала изоосмотической, а затем, по мере продвижения по восходящему колену и всасывания ионов, приобретает гипоосмотический характер. При этом интерстициальная жидкость мозгового слоя становится гиперосмотической, что необходимо для реабсорбции воды в нисходящем колене. Всего в петле нефрона реабсорбиру-ется 25% первичной мочи.

В дистальных извитых канальцах реабсорбируются Na, Са²⁺ и С1 без поступления в кровь воды, происходит секреция К* и Н\ Первичная моча сохра­няет гипоосмотичность, возникшую в восходящем колене петли.

В реабсорбции ионов в дистальных извитых канальцах участвуют гормоны:

• Минералокортикоид альдостерон повышает реабсорбцию Na⁺ и стимулирует секрецию К^ и Н"\

' Паратиреодин увеличивает реабсорбцию Са²⁺ через каналы апикальной мемб­раны и при участии обмена Na, Са²⁺ базолатеральной мембраны. В собирательных трубочках под влиянием вазопрессина (антидиуретичес­кий гормон) реабсорбируется вода в гиперосмотическую среду мозгового слоя почки, продолжаются зависимые от альдостерона реабсорбция Na секреция К и Н всасывается Мд²⁺ (5%). Моча становится гиперосмотической.

Образование мочи регулирует канальцево-клубочковая обратная связь. При увеличении концентрации NaCI в первичной моче раздражаются рецепторы плотного пятна, что стимулирует секрецию аденозина. Этот медиатор, суживая приносящую артериолу клубочков, ограничивает фильтрацию.

В нефроцитах различают следующие мембраны:

• Апикальная (люменальная) мембрана - обращена в просвет канальцев к первичной моче;

• Базальная мембрана - обращена к интерстициальной жидкости;

• Латеральные мембраны - создают межклеточные щели.

ТИПЫ ТРАНСПОРТА ВЕЩЕСТВ В ПОЧКАХ 7. Пассивная диффузия

• Фильтрация воды через поры клеток и по межклеточным щелям в среду с более высоким осмотическим давлением;

• Простая диффузия липофильных веществ по градиенту концентра­ции;

• Диффузия ионов через специфические каналы по электрохими­ческому градиенту;

• Облегченная диффузия (унипорт) по электрохимическому градиенту с участием белков-переносчиков;

• Симпорт (котранспорт) - облегченная диффузия катиона и аниона в одном направлении при участии общего белка-переносчика (сим-портер);

• Антипорт (противотранспорт) - облегченная диффузия ионов с оди­наковым зарядом в противоположных направлениях при участии общего белка-переносчика (антипортер). Системы симпорта и антипорта функционируют в апикальной и ба-зальной мембранах нефроцитов. В процессе симпорта Na^ проходит через апикальную мембрану по электрохимическому градиенту и, ней­трализуя отрицательный заряд внутри клеток, создает условия для вхо­да С/- и НСОз". Затем анионы поступают по электрохимическому гра­диенту через базальную мембрану в интерстициальную жидкость, сни­жают ее положительный заряд, что облегчает выход Na\

Для антипорта необходимо снижение положительного заряда пер­вичной мочи после реабсорбции Na^ в нефроциты через апикальную мембрану. Это образует электрохимический градиент для выхода Н^ в просвет канальцев. В базальной мембране происходит первичный транспорт НСО^~ по электрохимическому градиенту в интерстициаль­ную жидкость, сопряженный с входом в нефроциты С/ - (рис. 40.1).

2. Активная диффузия в базальной мембране нефроцитов

• Удаление 3Na^ против электрохимического градиента в интерстици­альную жидкость в обмен на возврат в клетки 2К^ при участии Na/К-АТФ-азы;

• Удаление Са²^ и Мд²^ при участии соответственно кальцийзависи-

мой АТФ-азы и магнийзависимой АТФ-азы.

Насосы базальной мембраны создают электрохимический гради­ент для пассивной диффузии ионов через апикальную мембрану не­фроцитов. Образование энергии в корковом веществе почек обеспе­чивает окислительное фосфорилирование (почки потребляют 10% кис­лорода, поступающего в организм); в мозговом веществе энергию поставляет анаэробный гликолиз.

Мочегонные средства усиливают фильтрацию первичной мочи в клу­бочках и снижают реабсорбцию ионов и воды в канальцах. Торможение канальцевой реабсорбции наиболее эффективно повышает диурез:

• Без изменения реабсорбции объем вторичной мочи можно увели­чить вдвое (с 1,5 до 3 л), если объем ультрафильтрата возрастет также в 2 раза (с 150 до 300 л), это неосуществимо из-за ограни­ченных возможностей кровообращения;

• Объем вторичной мочи повышается вдвое при уменьшении реаб­сорбции воды только на 1%.

КЛАССИФИКАЦИЯ МОЧЕГОННЫХ СРЕДСТВ

По характеру мочегонного эффекта

• Гидруретики, вызывающие преимущественно водный диурез, - ос­мотические диуретики;

• Салуретики, первично тормозящие реабсорбцию ионов, - ингибито­ры карбоангидразы, сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиа­зидоподобные и калийсберегающие диуретики.

По локализации мочегонного действия в нефроне

• Диуретики. преимущественно повышающие фильтрацию в клубоч­ках, - диметилксантины;

• Диуретики, подавляющие реабсорбцию

- в проксимальных извитых канальцах - ингибиторы карбоангидразы;

- в петле нефрона - осмотические диуретики;

- в толстом сегменте восходящего колена петли нефрона - сильно­действующие диуретики (ингибиторы симпорта Na^-K^-2CI~)',

- в дистальных извитых канальцах - тиазиды, тиазидоподобные диу­ретики (ингибиторы симпорта Na^-CI')}

- в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках - калий­сберегающие диуретики.

По силе мочегонного действия (в скобках указана экскретируемая фракция Na⁺)

- Сильные диуретики - сильнодействующие диуретики (15-25%);

- Диуретики средней силы - осмотические диуретики (5-8%), тиази­ды, тиазидоподобные диуретики (5-10%);

- Слабые диуретики - диметилксантины, ингибиторы карбоангидра­зы, калийсберегающие диуретики (3-5%).

По скорости наступления и продолжительности мочегонного действия

- Диуретики, вызывающие быстрый и непродолжительный мочегон­ный эффект, - осмотические и сильнодействующие диуретики;

• Диуретики средней скорости и продолжительности действия - ди­метилксантины, ингибиторы карбоангидразы. тиазиды, калийсбе­регающие диуретики (триамтерен. амилорид);

• Диуретики с отсроченным и продолжительным мочегонным эффек­том - тиазидоподобные диуретики. калийсберегающие диуретики (спиронолактон).

По влиянию на кислотно-щелочное равновесие крови

• Диуретики, вызывающие выраженный метаболический ацидоз, - ин­гибиторы карбоангидразы. аммония хлорид;

• Диуретики. вызывающие умеренный метаболический ацидоз. - ка­лийсберегающие диуретики;

• Диуретики, вызывающие умеренный метаболический алкалоз. - силь­нодействующие диуретики. тиазиды, тиазидоподобные диуретики.

Ло влиянию на экскрецию ионов калия

• Сильные калийуретики (диурез/калийурез = 1/1) - ингибиторы кар­боангидразы. тиазиды;

• Средние калийуретики (диурез/калийурез = 1/0.75) - сильнодейству­ющие диуретики. тиазидоподобные диуретики;

• Малые калийуретики (диурез/калийурез = 1/0.25) - осмотические диуретики;

• Калийсберегающие диуретики.

По влиянию на экскрецию ионов кальция

• Диуретики. повышающие экскрецию Са^. - сильнодействующие ди­уретики;

• Диуретики, снижающие экскрецию Са^, - тиазиды, тиазидоподоб­ные диуретики.

Влияние диуретиков на экскрецию ионов, мочевой кислоты и гемо-динамику почек представлено в таблицах 40.1 и 40.2.

ДИУРЕТИКИ,

ПОВЫШАЮЩИЕ ФИЛЬТРАЦИЮ В КЛУБОЧКАХ

Диметилксантины

К диметилксантинам относят:

• ТЕОФИЛЛИН - 1,3-диметилксантин;

• ЭУФИЛЛИН (АМИНОФИЛЛИН} - растворимый теофиллин. 80% тео-филлина + 20% этилендиамина;

• ТЕОБРОМИН — 3,7-диметилксантин.

В качестве мочегонного средства применяют препарат теофилли-на - эуфиллин. Теофиллин, блокируя А₁-рецепторы аденозина, устра­няет их тормозящее влияние на активность аденилатциклазы и синтез цАМФ. В больших дозах теофиллин ингибирует фосфодиэстеразу и задерживает инактивацию циклических нуклеотидов. Таким образом, при применении эуфиллина в клетках возрастает уровень цАМФ.

Эуфиллин оказывает слабое мочегонное действие (повышает экс­крецию Na^ до 3-5%):

• Увеличивает кровоснабжение почек (усиливает сердечную деятель­ность и расширяет почечную артерию);

• Стимулирует клубочковую фильтрацию (повышает почечный крово­ток, в большей степени расширяет приносящую артериолу, чем выносящую);

• Сокращает контакт нефроцитов с мочой, ускоряя ее продвижения по канальцам;

• Тормозит реабсорбцию воды в нисходящем колене петли нефрона (способствует удалению ионов и мочевины из мозгового слоя по­чек через расширенные сосуды в кровоток, что уменьшает осмоти­ческий градиент между первичной мочой и интерстициальной жид­костью);

• Подавляет реабсорбцию Na^ в проксимальных канальцах (цАМФ ин­гибирует симпорт Na^-HCO^' в базальной мембране).

Эуфиллин принимают внутрь, вводят в мышцы и вену при недоста­точности левого желудочка, артериальной гипертензии, нарушениях мозгового кровообращения, а также комбинируют с мочегонными сред­ствами, ухудшающими почечный кровоток. Мочегонный эффект раз­вивается через 15-30 минут и продолжается 2-3 часа.

Побочное действие эуфиллина при приеме внутрь - диспептичес-кие расстройства, при введении в мышцы - местная болезненность, при быстром вливании в вену - головокружение, головная боль, серд­цебиение. тошнота, рвота, судороги, артериальная гипотензия. При сенсибилизации к этилендиамину возникают эксфолиативный дерма­тит и лихорадка.

Назначение эуфиллина противопоказано при значительной арте­риальной гипотензии. пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, стенокардии, инфаркте миокарда, эпилепсии.

ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ПРОКСИМАЛЬНЫХ ИЗВИТЫХ КАНАЛЬЦАХ

Ингибиторы карбоангидразы

ДИАКАРБ (АЦЕТАЗОЛАМИД, ДИАМОКС, ФОНУРИТ) с помощью сульфонамидной группы ингибирует цинксодержащий активный центр карбоангидразы различных тканей. В отличие от противомикробных сульфаниламидов у диакарба сульфонамидная группа присоединена не к ароматическому кольцу, а к гетероциклу тиадиазина.

Карбоангидраза ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегид­ратации угольной кислоты. В щеточной каемке апикальной мембраны проксимальных канальцев функционирует изофермент II карбоангид­разы, в цитоплазме находится изофермент IV.

Реабсорбция Na^ при участии карбоангидразы протекает в несколь­ко этапов:

• В апикальной мембране нефроцитов происходит антипорт - вход в клетки Na^ в обмен на выход в первичную мочу Н^\

• В моче образуется угольная кислота:

• Карбоангидраза щеточной каемки катализирует дегидратацию уголь­ной кислоты с освобождением углекислого газа:

• Углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в не-фроциты и в их цитоплазме при участии цитоплазматического изо-фермента карбоангидразы присоединяет воду:

• Угольная кислота в клетках диссоциирует на ионы:

• Катионы Н^ выходят в первичную мочу антипортом с N;

• Анионы НСОз~ выводятся в кровь через базальную мембрану симпортом с Na⁺.

Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер для поддержания кислотно-щелочного равновесия.

При блокаде карбоангидразы диакарбом нарушаются дегидрата­ция угольной кислоты в первичной моче и ее образование в цитоплаз­ме нефроцитов, поэтому снижаются реабсорбция Na^, НСО₃- и выход в мочу Н^. Реакция мочи смещается в щелочную сторону (рН=8,0).

Диакарб повышает экскрецию Na^ до 3-5%, К^ - до 70%, HCO³' -до 35%, значительно увеличивает выведение фосфатов (в щелочной моче образуются плохо реабсорбируемые двухзамещенные фосфа­ты), слабо стимулирует выведение С/-, не влияет на экскрецию Са²^, Мд²^, при длительном применении нарушает секрецию мочевой кис­лоты, ухудшает кровоток в почках.

Диакарб оказывает слабый мочегонный эффект, так как реабсорб­ция Na компенсаторно возрастает в восходящем колене петли, дистальных извитых канальцах и начале собирательных трубочек. Неболь­шая часть бикарбоната реабсорбируется без участия карбоангидра­зы. NaHCO^, увеличивая отрицательный электрический потенциал на апикальной мембране дистального отдела нефрона, стимулируя секрецию К

Диакарб повышает экскрецию НСОу" больше, чем С/ Ресурсы би­карбоната постепенно истощаются, что вызывает метаболический ги-перхлоремический ацидоз. Через несколько дней терапии наступает привыкание из-за гиперхлоремического ацидоза и усиления каналь-цево-клубочковой обратной связи.

Диакарб блокирует карбоангидразу помимо почек и в других тка­нях:

• В ресничном (цилиарном) теле глазного яблока тормозит секрецию внутриглазной жидкости;

• В мягкой мозговой оболочке подавляет продукцию ликвора (снижа­ются внутричерепное давление и возбудимость нейронов);

• В париетальных клетках желез желудка нарушает образование соля­ной кислоты.

Диакарб хорошо всасывается из кишечника. Мочегонное действие наступает через 2 часа, достигает максимума спустя 6 часов и длится 12 часов. Препарат выводится из организма почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации - 6-9 часов.

Диакарб назначают курсами по 3-5 дней с перерывом на 2-3 дня для восполнения щелочных резервов крови и ликвидации гипокалие-мии.

В настоящее время диакарб применяют для курсового лечения гла­укомы и купирования глаукоматозного криза, терапии гидроцефалии, абсансов при эпилепсии, острой горной болезни. Его назначают так­же при сердечно-легочной недостаточности, эмфиземе легких, для коррекции гипохлоремйческого алкалоза, гиперкалиемии и гиперфосфатемии. Диакарб. создающий щелочную реакцию мочи, можно ис­пользовать для растворения цистиновых камней в почках и терапии нетяжелых отравлений лекарствами-кислотами - салицилатами. барбитуратами (в щелочной среде органические кислоты диссоциируют, утрачивают растворимость в липидах и способность реабсорбироваться простой диффузией).

Побочные эффекты диакарба следующие:

• Сильная гипокалиемия;

• Гиперхлоремический ацидоз;

• Образование в почках камней из фосфата и цитрата кальция:

• Снижение кислотности желудочного сока;

• Аллергические реакции, агранулоцитоз.

Гипокалиемия проявляется сонливостью, нарушением ориентации, парестезией, паралитической непроходимостью кишечника, нефропа-тией, сердечной аритмией. Для ее коррекции ограничивают потреб­ление поваренной соли (2-2,5 г в сутки); назначают диету, обогащенную калием; используют препараты калия (панангин, аспаркам) или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. При тяжелом ги-перхлоремическом ацидозе вводят в вену натрия гидрокарбонат.

Диакарб противопоказан при тяжелой дыхательной недостаточ­ности, уремии, сахарном диабете, недостаточности надпочечников, ги-покалиемии, склонности к ацидозу, в первые 3 месяца беременности. У больных циррозом печени терапия диакарбом усиливает гипокалие-мию, создает опасность печеночной энцефалопатии (увеличивается реабсорбция аммиака).

Создан ингибитор карбоангидразы для местного действия на глаз при открытоугольной глаукоме - ДОРЗОЛАМИД. Он подавляет про­дукцию внутриглазной жидкости на 50% через 2 часа после примене­ния в глазных каплях. Длительность гипотензивного эффекта - 12 ча­сов. Привыкание к дорзоламиду не развивается в течение года посто­янного употребления. Побочное действие - кратковременное жжение в глазу (у 80% людей), чувство горечи во рту (у 15%), аллергический конъюнктивит, поверхностный точечный кератит, повышение контрас­тной чувствительности. Реже возникают резорбтивные токсические эффекты - головная боль, повышенная утомляемость, эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия. Противопоказан при непереносимости сульфаниламидов, заболеваниях печени и почек, беременности, лактации.

ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ПЕТЛЕ НЕФРОНА

Осмотические диуретики

Осмотические диуретики являются высокополярными веществами (маннит, мочевина, изосорбид, глицерин). В медицинской практике используют несколько препаратов:

• МАННИТ (МАННИТОЛ)

• МОЧЕВИНА (КАРБАМИД)

Шестиатомный спирт маннит не проникает через гистогематические барьеры (за исключением гломерулярного фильтра), мочевина обладает слабой способностью поступать в интерстициальную жид­кость.

При введении маннита и мочевины в вену значительно возрастает осмотическое давление крови, что вызывает переход воды из клеток в кровь. Объем циркулирующей крови (ОЦК) вначале увеличивается, но затем по мере развития мочегонного эффекта - снижается. Осмоти­ческие диуретики уменьшают вязкость крови, стимулируют секрецию предсердного (атриального) натрийуретического пептида.

В качестве мочегонного средства используют гидруретик маннит. Он улучшает кровоснабжение почек, стимулируя образование сосудорасширяющих факторов - простагландина Е₂ и простациклина в эндо­телии почечной артерии. Хорошо фильтруется в клубочках, но как по­лярное вещество не реабсорбируется. Повышает осмотическое дав­ление первичной мочи, способствует удалению ионов и мочевины из мозгового слоя почек в кровоток. В результате этих эффектов ликви­дируется осмотический градиент, необходимый для реабсорбции воды из нисходящего колена петли нефрона. В восходящее колено поступа­ет разбавленная моча с низкой концентрацией NaCI, что снижает гра­диент реабсорбции ионов.

Маннит повышает экскрецию Na^ до 5-8%, умеренно увеличивает выведение К*, Са²^ Мд²^, С/-, НСО₃" и фосфатов, вариабельно изме­няет кислотно-щелочное равновесие крови - вызывает как ацидоз, так и алкалоз;

Маннит вводят в вену в виде 10-20% растворов. Диурез усилива­ется через 15-20 минут и сохраняется на повышенном уровне 4-5 ча­сов. Период полуэлиминации маннита - 0,25-1,7 часа.

Маннит применяют в качестве дегидратирующего и мочегонного средства по следующим показаниям:

• Острый приступ глаукомы и подготовка больных глаукомой к опера­ции;

• Отек мозга у пациентов с неповрежденным гематоэнцефалическим барьером (снижает внутричерепное давление на 60-80%, умень­шает отек-набухание нейронов, стабилизирует лизосомы, подав­ляет перекисное окисление липидов);

• Острый некроз почечных канальцев при шоке, инфекциях, гемолити-ческой реакции и интоксикациях (улучшает кровоснабжение почек и фильтрацию, удаляет детрит из канальцев, снижает концентра­цию нефротоксинов в первичной моче, противодействует набуха­нию нефроцитов);

• Профилактика ишемии почек при операциях с искусственным крово­обращением;

• Необходимость гемодилюции и форсированного диуреза при отрав­лениях (до наступления стадии анурии).

Передозировка осмотических диуретиков сопровождается сильной дегидратацией, артериальной гипотензией, тромбозом, жаждой, дис-пептическими расстройствами и галлюцинациями. При травматичес­ком отеке мозга диуретики, проникая через поврежденный гематоэнцефалический барьер, привлекают за собой воду.

Мочевина оказывает раздражающее влияние на вены, создавая опасность тромбофлебита. При попадании мочевины под кожу разви­вается некроз.

Осмотические диуретики противопоказаны при отеке легких у боль­ных сердечной недостаточностью, так как они увеличивают ОЦК, ве­нозное и артериальное давление, давление в малом круге кровообра­щения и вследствие этого - преднагрузку и постнагрузку на сердце. Осмотические диуретики не назначают в стадии анурии при почечной недостаточности, отеке мозга с поврежденным гематоэнцефалическим барьером, внутричерепном кровотечении. Мочевина противопо­казана при уремии и печеночной недостаточности.

ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ПЕТЛЕ НЕФРОНА

Сильнодействующие диуретики (ингибиторы симпорта Na^-K^^CI")

Сильнодействующие диуретики оказывают мощный и непродолжи­тельный мочегонный эффект. Информация о лекарственных средствах представлена в таблице 41.1.

Сильнодействующие диуретики являются органическими кислота­ми. Фуросемид, буфенокс, ксипамид, пиретанид и торасемид имеют сульфонамидную группу, кислота этакриновая - пролекарство, произ­водное дихлорфеноксиуксусной кислоты. Активное соединение обра­зуется после связывания метиленовой группы кислоты этакриновой с сульфгидрильной группой цистеина.

Сильнодействующие диуретики подвергаются секреции в прокси-мальных извитых канальцах, поступают в первичную мочу и с ее током достигают толстого сегмента восходящего колена петли нефрона. Здесь в апикальной мембране нефроцитов они ингибируют симпорт Na^-K^-2CI~, блокируя участок связывания С/- на белке-симпортере.

Под влиянием сильнодействующих диуретиков повышается синтез простагландинов группы Е и простациклина из арахидоновой кислоты жировых депо. Эти метаболиты расширяют почечную артерию и улуч­шают кровоснабжение почек. В нефроцитах диуретики инактивируют Na/К-АТФ-азу базальной мембраны, микросомальную Са^-зависимую АТФ-азу. аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, дегидрогеназу про­стагландинов, нарушают тканевое дыхание. Кислота этакриновая ос­лабляет действие вазопрессина (антидиуретический гормон) в соби­рательных трубочках.

При назначении сильнодействующих диуретиков увеличивается эк­скреция Na^ (15-25%), К, Н, Са²^ Мд²^ CI-. Средства с сульфонамидной группой, ингибируя карбоангидразу в проксимальных извитых канальцах, повышают выведение HCO₃ и фосфатов.

В просвете восходящего колена петли уменьшается положительный потенциал, вызываемый в норме циклическим транспортом ионов ка­лия. Это стимулирует выведение ионов магния и кальция. Развивается выраженная гипомагниемия. Потерю кальция компенсирует его реабсорбция в дистальных извитых канальцах. Избыточная секреция ионов калия и водорода происходит в дистальных канальцах и собирательных трубочках в ответ на поступление большого количества NaCI и воды.

Сильнодействующие диуретики вызывают метаболический гипох-лоремический алкалоз, так как увеличивают секрецию в мочу /-/⁺, в боль­шей степени стимулируют экскрецию Cl, чем выведение HCO₃.

Мочегонное действие фуросемида и ксипамида сохраняется при снижении клубочковой фильтрации до 5-10 мл/мин, остальные препа­раты эффективны при клубочковой фильтрации не меньше 30 мл/мин. Сильнодействующие диуретики ослабляют канальцево-клубочковую обратную связь, препятствуя входу NaCI в клетки плотного пятна.

Сильнодействующие диуретики расширяют артерии и вены. Расширение артерий вызывает гипотензию. Венозное депонирование крови снижает пред-нагрузку на сердце. Внеклеточная вода удаляется из тканей через расширенные вены в кровь.

Как известно, рост ОЦК и содержания Na* в крови необходимо в начальном периоде застойной сердечной недостаточности для поддержания сердечного выброса и достаточного кровоснабжения органов. При увеличении диастоли-ческих объема крови и давления в левом желудочке усиливаются сердечные сокращения по механизму Франка-Старлинга. В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания, возникают миогенная дилатация и ослабление сердеч­ных сокращений. Диуретики повышают венозное депонирование крови (уже в первые 10 минут после введения в вену), снижают ОЦК и давление заполнения кровью левого желудочка (преднагрузку). Таким образом они создают условия для восстановления механизма Франка-Старлинга и усиления сократительной функции миокарда. Терапию диуретиками в малых дозах сочетают с ограниче­нием поваренной соли в пищевом рационе до 1-3 г в день. При использовании препаратов в больших дозах ограничение употребления натрия хлорида может вызывать дегидратацию и гипохлоремический алкалоз.