Венгеровский / 40-41 Мочегонные средства

Сильнодействующие диуретики хорошо всасываются в кишечнике. 90-99% их молекул связывается с альбуминами. При приеме препаратов внутрь диурез возрастает в течение первого часа и сохраняется на высоком уровне 4-6 часов. Продолжительность мочегонного эффекта ксипамида составляет 12-24 часа. После внутривенного вливания мочегонный эффект наступает через 5-15 минут и длится 2-4 часа. Введение диуретиков в вену необходимо при сердечной не­достаточности, отеке мозга и легких, для форсированного диуреза. При внутри­венной инфузии концентрация препаратов в крови оказывается меньшей, чем при их приеме внутрь в той же дозе. В итоге уменьшается риск появления по­бочных эффектов.

Показания для применения сильнодействующих диуретиков:

• Острая и хроническая сердечная недостаточность (II-III функциональ­ные классы);

• Отек легких, сердечная астма;

• Отек мозга;

• Цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;

• Острая и хроническая почечная недостаточность;

• Гипертонический криз, эклампсия;

• Глаукоматозный криз;

• Необходимость форсированного диуреза при отравлениях водора­створимыми токсинами;

• Гиперкальциемический криз при длительном постельном режиме, грубой пальпации паращитовидных желез, приеме антацидов. При терапии сильнодействующими диуретиками возможно разви­тие ряда побочных эффектов. Среди них клиническое значение име­ют:

• Гипокалиемия и гипомагниемия (реже - гипокальциемия);

• Гипохлоремический алкалоз;

• Дегидратация, внезапно возникающий профузный диурез (за сутки выделяется до 6-10 л воды);

• Ухудшение экскреции мочевины и креатинина;

• Ортостатическая гипотензия;

• Ототоксичность (нарушается электролитный состав эндолимфы внут­реннего уха);

• Гиперурикемия с обострением подагры (снижается секреция моче­вой кислоты в проксимальных извитых канальцах из-за конкурен­ции с диуретиками за связь с белками-переносчиками);

• Гипергликемия (уменьшается секреция инсулина);

• Повышение в крови содержания холестерина в атерогенных фрак­циях липопротеинов (в первые 3-6 месяцев терапии);

• Интерстициальный нефрит;

• Образование в почках оксалатных и фосфатных камней;

• Острый панкреатит (очень редко);

• Кожная сыпь, фотосенсибилизация, лейкопения, тромбоцитопения,

диспептические расстройства.

Дополнительные побочные эффекты кислоты этакриновой - желу­дочные кровотечения у больных язвенной болезнью, боль по ходу вены и тромбофлебит при внутривенном вливании. Как правило, кислоту этакриновую назначают при непереносимости мочегонных средств, имеющих сульфонамидную группу. Ксипамид может вызывать судоро­ги, тремор, тревогу, желтуху, острый холецистит, апластическую ане­мию, нарушает зрение.

При внезапном прекращении терапии сильнодействующими диу-ретиками иногда возникает синдром отдачи со значительным сниже­нием мочеообразования.

Сильнодействующие диуретики противопоказаны при гипокалие-мии, дегидратации, алкалозе, печеночной недостаточности (усилива­ют печеночную энцефалопатию), тяжелой почечной недостаточности, механической непроходимости мочевыводящих путей, сахарном диа­бете, панкреатите, повышенной чувствительности, терапии антибио-тиками-аминогликозидами (повышается ототоксичность), в первой половине беременности (ухудшают кровоток в плаценте), во время грудного вскармливания. Кислоту этакриновую не назначают при яз­венной болезни и детям до 2 лет.

ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ДИСТАЛЬНЫХ ИЗВИТЫХ КАНАЛЬЦДХ

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики (ингибиторы симпорта Na^-CI')

Наиболее популярное средство группы тиазидов - производное бензотиадиазина с сульфонамидной группой ГИДРОХЛОРТИАЗИД (ГИПОТИАЗИД, ДИХЛОТИАЗИД. ЭЗИДРЕКС).

Гидрохлортиазид является слабой кислотой и подобно сильнодей­ствующим диуретикам подвергается секреции в проксимальных изви­тых канальцах. С током первичной мочи он достигает начальных отде­лов дистальных извитых канальцев. Подавляет в их апикальной мемб­ране симпорт Na/Ca-, присоединяясь к участку связывания С/- на белкесимпортере. Умеренно ингибирует карбоангидразу проксимальных извитых канальцев, нарушает биоэнергетику почек, тормозит транс­порт жирных кислот из крови в нефроциты.

Гидрохлортиазид не изменяет или ухудшает кровоснабжение по­чек. Его мочегонный эффект прекращается у пациентов с клубочковой фильтрацией ниже 30 мл/мин. При тяжелых формах сердечной и по­чечной недостаточности мочегонное действие отсутствует.

Под влиянием гидрохлортиазида увеличивается экскреция Na (5-10%), К, Н, Mg²^, Cl, незначительно возрастает выведение НСО₃" и фосфатов, задерживается в крови Са²^.

Реабсорбция Са²* усиливается в проксимальных извитых каналь­цах и петле нефрона по механизму Na/Ca-обмена. Гиперкальцие-мия подавляет секрецию паратиреоидина паращитовидными железа­ми, что нарушает всасывание Мд²^ в толстом сегменте восходящего колена петли. Секреция К* и Н^ происходит в дистальных извитых ка­нальцах и собирательных трубочках дальше места действия гидрохлор­тиазида.

Умеренный мочегонный эффект гидрохлортиазида обусловлен скромной ролью дистальных извитых канальцев в реабсорбции Na^. Препарат не влияет на канальцевоклубочковую обратную связь. Аналогично сильнодействующим диуретикам Гидрохлортиазид вызывает гипохлоремический алкалоз.

Гидрохлортиазид значительно снижает АД при артериальной гипертензии, так как уменьшает ОЦК и расширяет артерии. В гладких мышцах нарушает вход Na^, Ca^ и воды, уменьшает плотность и чув­ствительность циторецепторов, реагирующих на сосудосуживающие вещества. Гипотензивное влияние гидрохлортиазида утрачивается после удаления почек и при отрицательном балансе Na^ у экспери­ментальных животных. Не расширяет сосуды в экспериментах in vitro.

Гидрохлортиазид, стимулируя секрецию ренина -> образование ангиотензина II -> секрецию альдостерона, не вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка.

Гидрохлортиазид назначают больным артериальной гипертензией в дозе 12,5 мг в сутки в комбинации с калийсберегающими диуретиками. Максималь­ная суточная доза - 25 мг. При отсутствии гипотензивного действия в этой дозе терапию дополняют другим антигипертензивным средством. Лечебный эффект гидрохлортиазида при артериальной гипертензии наступает через 2-4 недели курсового назначения.

Гидрохлортиазид парадоксально уменьшает жажду и полиурию у больных нефрогенным несахарным диабетом. При снижении гидрохлортиазом объема внеклеточной жидкости компенсаторно усиливается реабсорбция NaCI в прок­симальных канальцах. В дистальные канальцы поступает меньшее количество мочи.

Гидрохлортиазид всасывается из кишечника (65-75%), оказывает мочегон­ное действие через 1-2 часа в течение 10-12 часов. Выводится из организма в неизмененном виде, имеет период полуэлиминации 2,5 часа.

Гидрохлортиазид назначают внутрь в течение 3-7 дней с переры­вом на 3-4 дня или при длительной терапии принимают 2-3 раза в неделю. Показания к применению:

• Застойная сердечная недостаточность (снижает преднагрузку);

• Артериальная гипертензия (самостоятельно и в комбинации с анти-гипертензивными средствами);

• Цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;

• Нефроз и нефрит за исключением тяжелых форм с нарушением клу­бочковой фильтрации;

• Предменструальные состояния и токсикоз беременных;

• Нефрогенный несахарный диабет;

• Отеки, вызванные терапией АКТГ и глюкокортикоидами;

• Гипокальциемия, остеопороз. гипервитаминоз D;

• Субкомпенсированная глаукома;

• Бромизм (препятствует связыванию Вr с симпортером Na^-Cl).

Побочные эффекты гидрохлортиазида частично совпадают с не­желательным влиянием сильнодействующих диуретиков. У ряда боль­ных при терапии появляются:

• Гипокалиемия, гипомагниемия (опасность аритмии - полиморфной желудочковой тахикардии типа torsades de pomtes и фибрилляции желудочков, особенно при одновременном назначении хинидина);

• Гиперкальциемия;

• Гипохлоремический алкалоз (чаще при бессолевой диете, потере хлоридов в связи с рвотой или диареей);

• Гиперурикемия;

• Ортостатическая гипотензия;

• Повышение в крови содержания холестерина в атерогенных липоп-ротеинах низкой плотности, ухудшение течения ишемической бо­лезни сердца;

• Гипергликемия, при сахарном диабете - образование гликозилиро-ванного гемоглобина;

• Головокружение, головная боль, ксантопсия, слабость;

• Анорексия, диспептические расстройства, обострение панкреатита и холецистита;

• Снижение либидо, импотенция;

• Кожная сыпь, фотосенсибилизация, тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид противопоказан при гипокалиемии, тяжелой по­чечной и печеночной недостаточности, нарушениях мозгового крово­обращения, сахарном диабете, подагре, повышенной чувствительнос­ти к сульфаниламидам, в первой половине беременности и во время грудного вскармливания.

Тиазидоподобные диуретики имеют сульфонамидную группу, по механизму действия близки гидрохлортиазиду, отличаются медленным выведением почками и большей продолжительностью мочегонного эффекта. Препараты этой группы:

• ОКСОДОЛИН (ХЛОРТАЛИДОН, ГИГРОТОН)

• КЛОПАМИД (БРИНАЛЬДИКС)

• ИНДАПАМИД (АРИФОН, ИНДАП)

Оксодолин всасывается при приеме внутрь (60-70%). Выводится с мочой (65%) и желчью (10%) в неизмененном виде. Период полуэлиминации - 44 часа. Мочегонный эффект начинается через 2-4 часа и длится 24-72 часа.

Клопамид и индапамид (индолинильное производное клопамида) также об­ладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, их действие наступает спустя 1-3 часа и продолжается около суток. Индапамид подвергается биотран­сформации в печени, его период полуэлиминации достигает 10-22 часов.

Тиазидоподобные диуретики принимают внутрь. Показания для назначения оксодолина и клопамида такие же, как для гидрохлортиазида. Индапамид ис­пользуют при артериальной гипертензии. В дозе 2,5 мг он оказывает только гипотензивное влияние, так как 80% молекул накапливается в стенке артерий. Индапамид стимулирует синтез простагландина Е₂ в эндотелии, ослабляет ре­акцию гладких мышц на прессорные амины, препятствует освобождению ионов кальция, проявляет свойства антиагреганта, вызывает регресс гипертрофии ле­вого желудочка. Снижает АД у 80% больных, резистентных к терапии ингибито­рами ангиотензинпревращающего фермента. Умеренное мочегонное действие индапамида возникает к концу первой недели курсовой терапии и становится максимальным через 3 месяца.

Тиазидоподобные диуретики переносятся лучше, чем гидрохлортиазид. Они в меньшей степени вызывают гипокалиемию, нарушают метаболизм липидов и углеводов. Более того. индапамид увеличивает в крови больных артериальной гипертензией уровень липопротеинов высокой плотности, снижает количество липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, улучшает толерантность к глюкозе.

ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ДИСТАЛЬНЫХ ИЗВИТЫХ КАНАЛЬЦАХ И СОБИРАТЕЛЬНЫХ ТРУБОЧКАХ

Калийсберегающие диуретики

В главных нефроцитах конечного участка дистальных извитых ка-нальцев и коркового сегмента собирательных трубочек Na^ реабсор-бируется через ионные каналы апикальной мембраны без участия бел­ков-переносчиков. Вход Na^ по ионным каналам в нефроциты, вызы­вая деполяризацию апикальной мембраны, открывает каналы для вы­хода К^ в первичную мочу. Систему Na/K-обмена активирует мине-ралокортикоид альдостерон.

В вставочных нефроцитах происходит секреция Na с помощью про­тонной АТФ-азы.

Калийсберегающие диуретики, нарушая реабсорбцию Na^, препят­ствуют деполяризации апикальной мембраны главных нефроцитов, что ведет к задержке К^ в крови. Диуретики также уменьшают секрецию Н^ протонной АТФ-азой вставочных нефроцитов.

Мочегонный эффект калийсберегающих средств слабый, так как в дистальных отделах нефрона реабсорбируется небольшое количество Na⁺. Препараты увеличивают экскретируемую фракцию Na^ только до 3-5%. умеренно повышают выведение С/-, сохраняют в организме К'', Н^ и Мд²^, мало изменяют кровоток в почках и фильтрацию.

Калийсберегающие диуретики при назначении совместно с силь­нодействующими диуретиками и тиазидами устраняют компенсаторное усиление реабсорбции Na^ в дистальных отделах нефрона, а так­же устраняют гипокалиемию.

Препараты этой группы разделяют на антагонисты альдостерона и блокаторы натриевых каналов.