Агонисты имидазолиновых /,-рецепторов

Новое средство терапии артериальной гипертензии - селективный агонист имидазолиновых рецепторов МОКСОНИДИН (ФИЗИОТЕНС, ЦИНТ).

Имидазолиновые рецепторы классифицируют на 2 типа - /₁- и /₂-рецепторы. Их эндогенный лиганд - декарбоксилированный метаболит аргинина агмантин, В эксперименте установлено, что агмантин обладает гипотензивным и гипогли-кемическим инсулиноподобным действием. В продолговатом мозге ₂-адрено-рецепторы находятся на пресинаптической мембране в синапсах солитарного тракта, /1-рецепторы расположены в вентролатеральных ядрах. Локализация и функции имидазолиновых /1-рецепторов представлены в таблице 45.3.

Моксонидин является агонистом пресинаптических имидазолиновых /₁-ре-цепторов и в 40-70 раз слабее стимулирует -адренорецепторы. Он тормозит освобождение норадреналина в продолговатом мозге, подавляет функцию сим­патических центров, снижает в крови активность ренина, содержание норадре­налина, адреналина, ангиотензина II, альдостерона и натрийуретического пептида, прямо тормозит реабсорбцию ионов натрия и воды в проксимальных канальцах почек.

Моксонидин уменьшает систолическое и диастолическое АД без ортостати­ческих явлений, предотвращает утренний подъем АД, снижает давление в ле­гочной артерии и частоту сердечных сокращений, увеличивает ударный объем крови, вызывает регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, не наруша­ет обмен липидов, улучшает толерантность к глюкозе, уменьшает аппетит.

Моксонидин обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь (85-90%), накапливается в головном мозге в виде катионов, в печени преобразуется в 2 малоактивных метаболита, выводимых почками. Связь с белками составляет всего 7%. Период полуэлиминации - 2-3 часа, полностью моксонидин и его метаболиты покидают организм за 24 часа. При почечной недостаточности эли­минация удлиняется;

Моксонидин показан при артериальной гипертензии, в том числе у людей старше 65 лет и больных сахарным диабетом, ожирением и атерогенной дисли-пидемией. После приема препарата внутрь в форме таблеток с пленочным по­крытием гипотензивный эффект начинается через 30-60 минут и сохраняется на протяжении 24 часов. Лечение больных артериальной гипертензией моксониди-ном в течение 2 лет не сопровождается привыканием. Другие перспективные тахикардию и спазм сосудов с ростом АД, но и способствуют разви­тию гипертрофии левого желудочка и прекапиллярных сфинктеров.

Блокаторы кальциевых каналов является препаратами выбора при нарушении региональной гемодинамики у больных артериальной гипертензией (вазоспастическая стенокардия, атеросклеротическая ок­клюзия периферических артерий, церебральная и почечная ишемия).

В качестве антигипертензивных средств используют:

• Блокаторы открытых кальциевых каналов проводящей системы и со­кратительного миокарда (верапамил);

• Блокаторы инактивированных кальциевых каналов гладких мышц ар­терий (производные 1,4-дигидропиридина);

• Блокаторы кальциевых каналов обеих локализаций (дилтиазем).

ВЕРАПАМИЛ (ВЕРАКАРД, ИЗОПТИН. ЛЕКОПТИН. ФИНОПТИН) ока­зывает гипотензивный эффект, так как расширяет периферические артерии и снижает частоту сердечных сокращений. Гипотензия не со­провождается ортостатическими явлениями. Верапамил не ослабляет систолу у больных с нормальной сократительной функцией миокарда, однако на фоне сердечной недостаточности проявляет кардиодепрес-сивные свойства и замедляет атриовентрикулярную проводимость.

Верапамил показан при гиперкинетическом типе кровообращения (тахикардия, повышенный сердечный выброс), а также при артериаль­ной гипертензии, вызванной стрессом. Препарат назначают внутрь в таблетках и капсулах короткого и длительного действия. При приеме верапамила в большой дозе в лекарственных формах с длительным освобождением возможна кумуляция. Для предупреждения атрио-вентрикулярной блокады у таких больных необходим регулярный элек­трокардиографический контроль.

Блокаторы инактивированных кальциевых каналов гладких мышц представлены производными 1,4-дигидропиридина (см. лекцию 44). Они эффективно расширяют артериолы и крупные артерии, но могут вызывать рефлекторную симпатическую активацию, ослабляя раздра­жение артериальных барорецепторов. Это проявляется тахикардией, повышением сердечного выброса и концентрации норадреналина в крови. Секреция ренина не изменяется. Симпатическая реакция осо­бенно значительна при лечении нифедипином короткого действия боль­ных с нормально функционирующими барорецепторами, потенциру­ется -адреноблокаторами. Увеличение симпатического тонуса менее выражено при назначении нифедипина в лекарственных формах с мед­ленным высвобождением и производных дигидропиридина II генера­ции. У больных пожилого возраста чувствительность артериальных барорецепторов снижается.

Производные дигидропиридина возможно назначать больным мягкой, уме­ренной и тяжелой артериальной гипертензией в сочетании с брадикардией, атриовентрикулярной блокадой, гиперлипидемией, обструктивными заболевания­ми бронхов, сахарным диабетом, когда -адреноблокаторы противопоказаны.

При гипертоническом кризе применяют нифедипин короткого действия внутрь каждые 4-6 часов или под язык. После приема нифедипина внутрь АД начинает снижаться через 0,5-1 час (капсулы по 10 мг) или спустя 1 час (таблетки по 20 мг), пик действия развивается через 2 часа, продолжительность гипотензивного эффекта составляет 4-6 часов. При приеме под язык предварительно разже­ванных таблеток нифедипина гипотензивный эффект наступает спустя 1-5 ми­нут, достигает максимума через 20-30 минут и сохраняется в течение 2-4 часов. Необходимо учитывать, что нифедипин при сублингвальном приеме может вы­зывать ортостатическую гипотензию, покраснение лица и головокружение. У лю­дей, страдающих ишемической болезнью сердца, артериальная гипотензия ухуд­шает коронарный кровоток вплоть до острого инфаркта миокарда. К опасной артериальной гипотензии приводит одновременный прием под язык нифедипи­на и нитроглицерина.

ДИЛТИАЗЕМ (АЛТИАЗЕМ, ЗИЛЬДЕН. КАРДИЛ) снижает АД в по­ложении лежа и стоя без ортостатических явлений, при этом увеличи­вает минутный объем крови за счет повышения ударного объема, уре-жает сердечные сокращения или не изменяет их частоту, уменьшает атриовентрикулярную проводимость, мало влияет на секрецию рени­на, ослабляет гемодинамические и почечные эффекты ангиотензина II.

Для терапии артериальной гипертензии дилтиазем назначают в таб­летках и капсулах короткого действия и лекарственных формах с за­медленным освобождением.

Блокаторы кальциевых каналов вызывают регресс гипертрофии левого желудочка и мышечной оболочки артерий, увеличивают в эндо­телии синтез окиси азота, оказывают противоатеросклеротическое и антиагрегантное действие. Они улучшают качество жизни больных.

Терапия блокаторами кальциевых каналов в течение нескольких недель со­провождается натрийуретическим и мочегонным эффектами без сопутствующей гипокалиемии. Препараты улучшают кровоток в почках, преимущественно рас­ширяют приносящую артериолу, увеличивают клубочковую фильтрацию и по­давляют кальцийзависимую реабсорбцию ионов натрия в проксимальных изви­тых канальцах. При этом экскреция Na возрастает до 1-2,5%. Под влиянием блокаторов кальциевых каналов активируется синтез депрессорных простаглан-динов в почках.