Влияние сердечных гликозидов на электролитный обмен миокарда

Сердечные гликозиды повышают в кардиомиоцитах содержание свободных ионов кальция. Это обусловлено рядом механизмов, среди которых основное значение имеет блокада Na/К-АТФ-азы - фер­мента сарколеммы, осуществляющего реполяризацию (восстановление потенциала покоя). Na/К-АТФ-аза удаляет из клеток 3 иона натрия, вошедших при деполяризации, в обмен на возврат двух ионов калия. Транспорт ионов происходит активно, против электрохимического гра­диента с использованием энергии внутриклеточной АТФ.

В терапевтических дозах сердечные гликозиды обратимо, пример­но на 35%, блокируют фосфорилированную форму Na/К-АТФ-азы, взаимодействуя лактоновым кольцом с сульфгидрильными группами -субъединицы фермента на внешней поверхности сарколеммы. Ионы калия дефосфорилируют Na/K-АТФ-азу, что ослабляет блокирую­щий эффект сердечных гликозидов.

Неполярные липофильные сердечные гликозиды уменьшают актив­ность Na/К-АТФ-азы, нарушая связи фермента с фосфолипидами сарколеммы, модифицируя его конформацию и подвижность в мемб­ране.

Как известно, ионы кальция поступают в кардиомиоциты по потенциалозависимым каналам L-типа при деполяризации сарколеммы. В клетках вошедшие ионы становятся пусковым механизмом для осво­бождении ионов кальция из саркоплазматического ретикулума (депо, в котором Са²⁺ связан с белком кальсеквестрином). При концентра­ции в цитоплазме более 10"⁶ М свободные ионы кальция устраняют тропомиозиновую депрессию актомиозина и активируют АТФ-азу миозина. Повышается образование сократительного белка актомиозина в миофибриллах.

При реполяризации сарколеммы в период диастолы ионы кальция удаляются во внеклеточную среду и возвращаются в саркоплазмати-ческий ретикулум при участии кальцийзависимой АТФ-азы.

Блокада Na⁺/К АТФ-азы сердечными гликозидами компенсаторно увеличивает натрий/кальциевый обмен. Удаление трех ионов на­трия во внеклеточную среду сопровождается входом в кардиомиоциты одного иона кальция, в свою очередь освобождающего его дополни­тельное количество из саркоплазматического ретикулума. Таким об­разом, создается дополнительный фонд свободных ионов кальция в период реполяризации. Кальцийзависимая АТФ-аза резистентна к действию сердечных гликозидов в терапевтических дозах.

Эндогенными лигандами Na/К-АТФ-азы являются дигиталисоподобные вещества - кардиодигины (олигопептиды), выделяемые гипоталамусом, а также атриальный (28 аминокислот), мозговой (26 аминокислот) и печеночный (28 ами­нокислот) натрийуретические пептиды. В крови преобладает атриальный натрий-уретический пептид. Он синтезируется в миоэндокринных клетках предсердий при их механическом растяжении, задержке ионов натрия в организме и под влиянием гуморальных факторов - ангиотензина II. катехоламинов, глюкокорти-коидов. Натрийуретические пептиды оказывают следующие физиологические эффекты:

• Усиливают сердечные сокращения, блокируя Na/К-АТФ-азу кардиомиоцитов;

• Расслабляют гладкие мышцы артерий и вен, снижают АД;

• Повышают проницаемость гистогематических барьеров и транспорт воды из крови в тканевую жидкость;

• Оказывают мочегонное действие, так как улучшают почечный кровоток, филь­трацию, тормозят реабсорбцию воды. Na", Сl. Са²^ и Мд²" в почечных канальцах (действуют в 1000 раз сильнее фуросемида);

• Подавляют секрецию ренина и образование ангиотензина II;

• Снижают внутриглазное давление, расслабляют гладкие мышцы бронхов и ки­шечника.

Толерантность к кардиотоническому действию сердечных гликозидов мо­жет быть вызвана десенситизацией Na /К-АТФ-азы под влиянием натрийурети-ческих пептидов.

Сердечные гликозиды увеличивают поступление ионов кальция в клетки миокарда также в результате других механизмов. Они устанавливают координа­ционную связь с фосфолипидами сарколеммы, саркоплазматического ретикулу­ма и митохондрий, что нарушает депонирование ионов кальция; образуют хелатные комплексы с внеклеточными ионами кальция, облегчая их транспорт внутрь клеток.

Сердечные гликозиды устраняют дефицит ионов калия в кардиомиоцитах, вызванный при сердечной недостаточности избыточной секрецией минералокортикоида альдостерона. Сердечные гликозиды ликвидируют гиперальдостеронизм:

• Уменьшают секрецию ренина - стимулятора ангиотензин-альдостероновой системы;

• Улучшают кровоснабжение печени с ростом инактивации альдостерона;

• По принципу отрицательной обратной связи снижают синтез альдостерона в надпочечниках (имеют структурное сходство с гормоном). Только при интоксикации сердечными гликозидами возникает дефицит ионов

калия в миокарде (гипокалигистия), так как нарушается возврат этих ионов в

клетки из-за выраженной блокады Na/К-АТФ-азы.