Введение

Фармакология - фундаментальная и прикладная медико-биологи­ческая наука о действии лекарственных средств на живые организмы, судьбе лекарств в организме, принципах создания новых лекарствен­ных препаратов. Значение фармакологии для практической медицины отражено в известном высказывании И.П. Павлова: "Фармакология как медицинская доктрина, как видно с первого взгляда, конечно, вещь чрез­вычайно важная. Вообще рассуждая, отвлекаясь от частностей, нужно признать, что первый прием лечения по универсальности есть введе­ние лекарственных веществ в организм. Ведь какой бы ни был случай, даже акушерский, хирургический, почти никогда не обходится дело без того, чтобы вместе со специальными приемами не были введены в организм лекарства. Понятно, что точное изучение этого универсаль­ного орудия врача имеет или должно иметь громадное значение".

Слово "фармакология" происходит от греческих слов pharmacon -лекарство и logos - учение, слово. Таким образом, дословный пере­вод: фармакология - наука о лекарственных средствах, лекарствове­дение. Современное лекарствоведение разделяется на фармацию и фармакологию. Фармацевтические науки (фармацевтическая химия, фармакогнозия, фармацевтическая технология) изучают физико-хими­ческие свойства лекарственных средств, лекарственное сырье расти­тельного и животного происхождения, технологию изготовления ле­карственных форм на заводе и в аптеке. Фармакология изучает изме­нения в организме, возникающие под влиянием лекарств (фармакоди-намика), а также их всасывание, распределение, биотрансформацию и экскрецию (фармакокинетика). Механизм действия лекарственных средств рассматривается как влияние на биологические системы раз­личной сложности - от целого организма до отдельных клеток, суб­клеточных образований, циторецепторов и ферментов.

Лекарственное средство - это одно или несколько веществ, при­меняемых для лечения и профилактики заболеваний. Лекарственная форма представляют собой удобную для применения форму выпуска лекарственного средства (твердые, жидкие, мягкие, экстракционные и максимально очищенные).

Лекарствоведение возникло в глубокой древности. Еще первобыт­ные люди, занимаясь поиском пищевых растений, случайно открывали их целебные свойства. Английское слово drug - лекарство происходит от старофранцузского drogue - сухая трава. В клинописных табличках Шумера (в Месопотамии) IV тысячелетия до н.э. упоминается опий. Слово опий обозначено двумя клинописными знаками: hul - веселье, gil - растение. В папирусе Эберса из Древнего Египта (XVI век до н.э.) описываются опий, белена, мята, клещевина.

В XVI веке швейцарский врач Теофраст Парацельс, предложив ис­пользовать пары ртути для лечения сифилиса, стал основателем ятро-химии (греч. iatros - врач). Это направление в медицине рассматрива­ло процессы в организме как чисто химические явления, а болезни как нарушение химического равновесия. Парацельс утверждал: "Все есть яд, ничто не лишено ядовитости, и все есть лекарство - одна только доза делает вещество ядом или лекарством".

В 1785 г. английский терапевт Уильям Уитеринг открыл лечебный эффект листьев наперстянки пурпуровой при застойной сердечной недостаточности. В 1806 г. ганноверский провизор Вильгельм Сер-тюрнер выделил из опия алкалоид морфин. Несмотря на эти значи­тельные достижения, в учении о лекарственных средствах было боль­ше предрассудков, противоречивых мнений и взглядов, чем убежде­ний и доказательств.

Фармакология как самостоятельная наука сформировалась только в середине XIX века, когда появились экспериментальные методы ис­следования. Основоположники экспериментальной фармакологии - Франсуа Мажанди (исследовал эффекты стрихнина) и Клод Бернар (установил механизм влияния кураре на нервно-мышечную передачу).

В 1849 г. профессор Дерптского университета (современный Тар­ту в Эстонии) Рудольф Бухгейм (1820-1879 гг.) в собственной кварти­ре создал первую в мире лабораторию экспериментальной фармако­логии. Ученик Бухгейма выдающийся ученый Освальд Шмидеберг (1838-1921 гг.) руководил кафедрой фармакологии в Немецком ин­ституте г. Страсбурга. Он открыл, что камфора выводится из организ­ма в виде глюкуронида. Это стало первым свидетельством химических превращений лекарственных средств в печени. В 1869 г. Шмидеберг совместно с Р. Коппе выделил из мухомора мускарин и установил сход­ство действия этого яда и эффектов возбуждения блуждающего не­рва. Шмидеберг был автором учебника по фармакологии, в котором фармакодинамика описывается на основании экспериментальных дан­ных. Заслугой Шмидеберга является также издание с 1873 г. журнала "Архив экспериментальной патологии и фармакологии" (современное название - ''Naunyn-Schm'iedeberg's Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmakologie").

Лауреат Нобелевской премии 1908 года Пауль Эрлих (1854-1915гг.), еще, будучи студентом, изучал факторы, влияющие на распределение и фиксацию химических веществ в организме. Он выска­зал идею, что избирательное действие лекарственных средств зави­сит от специфического сродства к циторецепторам. В 1899 г. Эрлих возглавил Институт экспериментальной терапии во Франкфурте-на-Майне (ныне - Институт имени Пауля Эрлиха). Эрлих внес большой вклад в гематологию, иммунологию, онкологию, биохимию, лабора­торную диагностику. Впервые описал тучные клетки, доказал суще­ствование гематоэнцефалического барьера, разработал оригинальные методы бактериологических и гистологических исследований. Начи­ная с 1891 г., П. Эрлих предложил новые методы фармакотерапии ин­фекционных болезней, основанные на избирательном действии хими-отерапевтических средств на патогенные возбудители. В медицинс­кую практику были введены метиленовый синий для лечения четырех­дневной малярии, трипановый красный при трипаносомозе. Мировую известность Паулю Эрлиху принесли работы по лечению спирохето-зов (сифилис, возвратный тиф. фрамбезия) органическими препара­тами мышьяка. Ученый первым в мировой фармакологии провел скри-нинг химических соединений для создания лекарственных средств. В 1907 г. применен сальварсан (препарат 606). спустя несколько лет -менее токсичный неосальварсан (препарат 914). Все эти лекарствен­ные средства имеют в настоящее время только историческое значе­ние, но не утратила актуальность идея П. Эрлиха о том. что "хемотера-пия ставит себе задачу найти такие вещества, которые при большом влиянии на паразиты принесли бы возможно менее вреда организму".

Фармакологические исследования проводят на лабораторных жи­вотных (интактных и с моделями болезней человека), в культуре кле­ток и их органоидов, используя экспериментальные методы:

• Скрининг (англ. to screen - просеивать) - стандартные методы оценки активности химических соединений в сравнении с действием изве­стных лекарственных средств (эффективность скрининга невелика - в среднем на один препарат, доводимый до стадии клинических испытаний, приходится 5-10 тысяч предварительно проверенных соединений);

• Углубленное изучение механизма действия с помощью физиологи­ческих. биохимических, биофизических, морфогистохимических. электронномикроскопических методов, методов молекулярной био­логии.

• Исследование фармакокинетики;

• Определение острой и хронической токсичности;

• Выявление специфических видов токсичности (иммунотоксический, аллергизирующий. мутагенный, канцерогенный, эмбриотоксический, тератогенный, фетотоксический эффекты).

Затраты на создание одного лекарственного средства достигают 8-10 миллионов долларов, срок разработки - 8-12 лет.

Клиническая фармакология изучает воздействие лекарственных средств на организм больного человека - фармакодинамику и фармакокинетику в клинических условиях. Задачи клинической фармаколо­гии - клинические испытания новых лекарственных средств, переоценка известных препаратов, разработка методов эффективного и безопас­ного применения лекарств, устранение нежелательных последствий их взаимодействия, проведение фармакокинетических исследований, организация информационной службы.

Клинические испытания новых лекарственных средств проводят в сравнении с действием эталонных препаратов данной фармакологи­ческой группы или плацебо. Больные экпериментальной и контрольной групп должны быть одинаковыми по полу, возрасту, форме и стадии заболевания, исходному фоновому лечению. Группы формируют слу­чайным распределением пациентов (рандомизация).

Применяют клинические, инструментальные, лабораторные и морфологические методы. Если в терапевтическое действие вносит вклад суггестия (внушение), то обязательно сравнивают эффекты ле­карственного средства с влиянием плацебо (лат. placebo - понрав­люсь) - лекарственной формой, не содержащей лекарственное сред­ство. Плацебо имеет такой же внешний вид, запах, вкус. как и настоя­щий лекарственный препарат.

Для оценки эффективности лекарственных средств чередуют их прием и употребление плацебо, используя "слепой" и "двойной сле­пой" методы. При "слепом" методе больному не сообщают, что он при­нял - лекарственное средство или плацебо. Об этом знает только врач. При "двойном слепом" методе информацией не располагают ни боль­ной, ни лечащий врач. О том, как проводится клинический экспери­мент, информированы заведующий отделением или другой, незави­симый врач. Эффект плацебо особенно значителен при внутренних заболеваниях с эмоциональными нарушениями (гипертоническая бо­лезнь, стенокардия, бронхиальная астма, гастрит, язвенная болезнь), неврозе, психических расстройствах, болевых синдромах.

На протяжении двух веков создание новых лекарственных средств становилось двигателем прогресса медицины. Так, появление средств для ингаляционного наркоза - азота закиси (Хорас Уэллс. 1844 г.), эфира (Уильям Мортон, 1846 г.), хлороформа (Джеймс Симпсон, 1847 г.), а также антисептиков - хлорной извести (Игнац Филипп Зем-мельвейс, 1847 г.) и фенола (Джозеф Листер, 1867 г.) стимулировало интенсивное развитие хирургии в середине XIX века. В 70-е годы XX столетия значительно возросло количество операций по пересадке ор­ганов, так как был создан иммунодепрессант с избирательным влия­нием на реакцию отторжения трансплантата - антибиотик циклоспорин.

В 1857 г. в английском медицинском журнале "Ланцет" была опуб­ликована статья врача Томаса Брунтона о лечебном эффекте паров амилнитрита при загрудинной боли. В 1879г. английский терапевт Уильям Мэррил стал назначать для купирования приступа стенокар­дии таблетки нитроглицерина под язык.

В XX веке началась революция в фармакологии, охарактеризовав­шаяся крупными фундаментальными и прикладными исследованиями, быстрым ростом количества высокоэффективных лекарственных средств, созданием принципиально новых фармакологических групп. расширением возможностей фармакотерапии заболеваний. Выдаю­щимися достижениями фармакологии стали:

• Создание медиаторной теории передачи нервных импульсов анг­лийским фармакологом Генри Дейлом (1910-1936 гг.) и австрийс­ким физиологом Отто Леве (1921-1926 гг.);

• Выделение первого витамина - витамина S, (тиамин) польским био­химиком Казимиром Функом (1911 г.);

• Открытие противосвертывающих средств для профилактики и лече­ния тромбоэмболических заболеваний - гепарина американскими врачами Хауэллом и Дж. Мак-Леном (1916 г.) и антикоагулянтов непрямого действия К. Линком (1939 г.);

• Создание противоаритмического средства хинидина немецким кар­диологом Карлом Фридрихом Венкебахом (1918 г.);

• Выделение и применение инсулина для лечения сахарного диабе­та канадскими физиологами Фредериком Бентингом и Чарль­зом Бестом и шотландским физиологом Джоном Маклеодом (1921-1922 гг.);

• Открытие пенициллина английским микробиологом Александром Флемингом (1929 г.) и сульфаниламидных средств немецким вра­чом Герхардом Домагком (1935 г.);

• Внедрение бензилпенициллнна в медицинскую практику в Англии Говардом Флори и Эрнстом Чейном (1940 г.) и в СССР Зинаидой Виссарионовной Ермольевой (1942 г.);

• Применение миорелаксанта тубокурарина-хлорида в хирургии ка­надскими анестезиологами Г. Гриффитом и Г. Джонсоном (1942 г.);

• Открытие гипогликемического действия производных сульфонилмо-чевины М. Жанбоном и А. Лубатье во Франции (1942-1947 гг.);

• Выделение и установление структуры кортизона швейцарским хими­ком Тадеушем Райхштейном, получение тироксина и ряда глюко-кортикоидов американским биохимиком Эдвардом Кенделлом, при­менение кортизона при ревматоидном артрите американским вра­чом Филиппом Хенчем (1943-1949 гг.);

• Открытие противотуберкулезного антибиотика стрептомицина аме­риканским микробиологом Зельманом Ваксманом (1944 г.);

• Исследование первого психотропного средства - нейролептика хлор-промазина (аминазин) и применение его в практике психиатрии во Франции А. Лабори. Ж. Делеем и П. Деникером (1950-1952 гг.);

 Создание английским фармакологом Дж. Блэком (3-адреноблокато-ра пропранолола (анаприлин) для лечения кардиологических за­болеваний и средства терапии язвенной болезни циметидина -блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов (1960-е гг.). В 70-90-е годы были открыты эндогенные лиганды циторецепторов, нейромодуляторы, вторичные мессенджеры (передатчики), пресинаптические рецепторы, выделены подтипы циторецепторов. Боль­ших успехов достигла клеточная инженерия (гибридомная технология) и генная инженерия (метод рекомбинантных ДНК). Интенсивное раз­витие получила фармакология простагландинов, эндогенных опиоидных веществ, вазопрессина (антидиуретический гормон), ангиотензина II и других пептидов, агонистов окиси азота, средств, селективно влияющих на проницаемость ионных каналов, противовирусных пре­паратов. Разработаны принципы и методы создания лекарственных средств на основании данных о строении циторецепторов и фермен­тов, биотехнология получения инсулина, соматостатина и других гор­монов, а также ангиотензина II, интерферона, интерлейкинов, факто­ров свертывания крови и фибринспецифических активаторов фибринолиза. Осуществлен направленный транспорт лекарственных средств с помощью моноклональных антител, распознающих клетки-мишени.

В развитие фармакологии большой вклад внесли отечественные ученые. Иван Петрович Павлов (1849-1936 гг.) руководил эксперимен­тальной лабораторией в клинике С.П. Боткина (1879-1890 гг.), заве­довал кафедрой фармакологии в Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга (1890-1895 гг.). До этого, в 1890 г., он был избран на заведование кафедрой фармакологии в Томском университете. Дея­тельность И.П. Павлова как фармаколога отличалась широким науч­ным размахом, блестящей постановкой экспериментов и глубоким фи­зиологическим анализом фармакологических данных. Физиологичес­кие методы, созданные И.П. Павловым, позволили исследовать лечеб­ное действие сердечных гликозидов (ландыш, горицвет, морозник) на сердце и кровообращение, установить механизм жаропонижающего эффекта антипирина, изучить влияние алкалоидов (пилокарпин, нико­тин, атропин, морфин), кислот, щелочей и горечей на пищеварение. Гениальным завершением научного творчества И.П. Павлова стали работы по физиологии и фармакологии высшей нервной деятельнос­ти. С помощью метода условных рефлексов впервые был открыт меха­низм действия на ЦНС спирта этилового, бромидов, кофеина. В 1904 г. исследования И.П. Павлова были удостоены Нобелевской премии.

Николай Павлович Кравков (1865-1924 гг.) - общепризнанный ос­новоположник современного этапа развития отечественной фармако­логии, создатель большой научной школы, руководитель кафедры в Военно-медицинской академии (1899-1924 гг.). Он открыл новое экс­периментально-патологическое направление в фармакологии, внедрил в экспериментальную практику метод изолированных органов, пред­ложил и совместно с хирургом С.П. Федоровым осуществил в клинике внутривенный наркоз гедоналом. Н.П. Кравков является провозвест­ником отчественной промышленной токсикологии, эволюционной и сравнительной фармакологии, впервые изучал действие лекарствен­ных средств на эндокринную систему. Двухтомное руководство Н.П. Кравкова "Основы фармакологии" издавалось 14 раз. В 1926 г. ему была присуждена только что учрежденная Ленинская премия (по­смертно). В память о выдающемся ученом учреждены премия и ме­даль за работы, которые внесли значительный вклад в развитие фар­макологии.

Ученики Н.П. Кравкова Сергей Викторович Аничков (1892-1981 гг.) и Василий Васильевич Закусов (1903-1986 гг.) провели фундаменталь­ные исследования синаптотропных средств и препаратов, регулирую­щих функции ЦНС.

Прогрессивные направления в фармакологии создали М.П. Нико­лаев (исследовал действие лекарственных средств при заболеваниях сердечно-сосудистой системы), В.И. Скворцов (изучал фармакологию синаптотропных и снотворных средств), А.И. Черкес (автор фундамен­тальных работ по токсикологии и биохимической фармакологии сер­дечных гликозидов), Н.В. Лазарев (разработал модели для поиска ле­карственных средств, крупный специалист в области промышленной токсикологии). А.В. Вальдман (создатель эффективных психотропных препаратов).

В настоящее время крупными учеными и педагогами-фармаколо­гами являются М.Д. Машковский, Д.А. Харкевич, П.В. Сергеев.

Основатель кафедры фармакологии в Томском университете (от­крыта в 1891 г.) профессор Павел Васильевич Буржинский (1858-1926 гг.) совместно с ботаником Э.А. Леманом выделил из коры крым­ского растения обвойник греческий сердечный гликозид периплоцин и его агликон. установил их химическое строение и механизм действия.

Создатель сибирской школы фармакологов заслуженный деятель науки России, лауреат Государственной премии, академик АМН СССР Николай Васильевич Вершинин (1867-1951 гг.) исследовал фармако­логические свойства сибирской левовращающей камфоры и способ­ствовал ее внедрению в медицинскую практику в качестве аналептика и кардиотонического средства, что позволило нашей стране отказать­ся от импорта дорогостоящей японской камфоры. Предложил для клинического применения эффективные растительные препараты - сер­дечные гликозиды, седативные. отхаркивающие, желчегонные, вяжу­щие и кровоостанавливающие средства. Учебник Н.В. Вершинина "Фар­макология как основа терапии" выдержал 11 изданий. В нем впервые использован фармакотерапевтический принцип классификации и оцен­ки механизма действия лекарственных средств.

Ученики Н.В. Вершинина - профессор Евгения Михайловна Думе-нова (1911-1996 гг.) и заслуженный деятель науки России профессор А.С. Саратиков. Е.М. Думенова предложила оригинальный метод те­рапии травматического шока с помощью внутривенного капельного вли­вания слабых растворов камфоры, создала эффективные противоэпи-лептические средства - бензонал и бензобамил.

А.С. Саратиков - автор многих оригинальных исследований в об­ласти фундаментальной фармакологии, тесно связанных с интереса­ми практики здравоохранения. Он установил механизмы биоэнергети­ки желчеобразования и действия желчегонных средств, предложил для клинического применения препараты психостимуляторов-адаптогенов. противосудорожные, противоревматические, противовирусные сред­ства, индукторы метаболизма ксенобиотиков, гепатопротекторы, ис­следовал фармакокинетику, психотропную активность, хронофарма-кологию и токсикологию солей лития, изучил терапевтическое влия­ние вазоактивных, противоотечных и противогипоксических средств на кровообращение и метаболизм головного мозга при внутримозговом кровоизлиянии и острой ишемии.

В 1984 г. в г. Томске открыт НИИ фармакологии СО РАМН. Сотруд­ники этого института под руководством академика РАМН Евгения Да­ниловича Гольдберга создают новые лекарственные средства природ­ного происхождения.

В настоящем курсе лекций рассмотрены вопросы общей фармакокинетики и фармакодинамики, фармакологические свойства и приме­нение в медицинской практике нейротропных средств и препаратов, влияющих на сердечно-сосудистую систему и кровь. В большинстве лекций частного курса действие лекарственных средств представлено в сравнительном плане, приведены новые данные о фармакодинамике и фармакокинетике, сведения о препаратах, использование кото­рых в медицинской практике началось в последнее время, описаны отравления лекарственными средствами.

Жирным шрифтом выделены названия лекарственных средств, ука­занные в Государственной фармакопее России, курсивом помечены международные непатентованные названия (МНН), если они не совпа­дают с национальными. Все остальные названия относятся к коммер­ческим препаратам, выпускаемым фармацевтическими фирмами раз­ных стран.

Детальную информацию о дозах, способах применения, правилах хранения и отпуска лекарственных средств, а также их формулы мож­но найти в руководствах М.Д. Машковского "Лекарственные средства (пособие для врачей)" (Москва, 2000). "Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств" (Москва. 2000) и "Справочник Видаль (лекарственные препараты в России)" (Москва, 2000). Взаимо­действие лекарственных средств рассмотрено в книге Я.Я. Балткайса и В.А. Фатеева "Взаимодействие лекарственных веществ" (Москва, 1991). Этимология фармакологических терминов приведена по "Эн­циклопедическому словарю медицинских терминов" (Т. 1-3, Москва, 1984).

Второе издание лекций значительно переработано и дополнено новыми данными, разделами и современными лекарственными сред­ствами.

Автор - профессор кафедры фармакологии, заслуженный работ­ник высшей школы РФ. ученик Е.М. Думеновой и А.С. Саратикова - при подготовке данного курса лекций использовал богатый опыт пре­подавания, накопленный за 110 лет кафедрой фармакологии Сибирс­кого медицинского университета, и свой 25-летний опыт чтения лек­ций студентам врачебных и фармацевтического факультетов, врачам и провизорам.

Издание рассчитано на студентов, врачей и провизоров, желаю­щих глубоко познакомиться с проблемами фармакологии и лекарствен­ной терапии.