учебник (липиды) / липиды (исходное) / обмен липидов / Биосинтез липидов

Биосинтез липидов

Триацилглицеролы – наиболее компактная форма запасания энергии организмом. Их синтез осуществляется, главным образом, из углеводов, поступающих в организм в избыточном количестве и не используемые для пополнения запаса гликогена.

Липиды могут образовываться и из углеродного скелета аминокислот. Способствует образованию жирных кислот, а в последующем триацилглицеролов и избыток пищи.

Биосинтез жирных кислот

В процессе окисления жирные кислоты превращаются в ацетил-КоА. Избыточное потребление с пищей углеводов также сопровождается распадом глюкозы до пирувата, который затем превращается в ацетил-КоА. Эта последняя реакция, катализируемая пируватдегидрогеназой, необратима. Ацетил – КоА из матрикса митохондрий в цитозоль транспортируется в составе цитрата (рис 15).

Матрикс митохондрий Цитозоль

Рис 15. Схема переноса ацетил – КоА и образование восстановленного НАДФН в процессе синтеза жирной кислоты.

Стереохимически весь процесс синтеза жирной кислоты можно представить следующим образом:

Ацетил-КоА + 7 Малонил-КоА + 14 НАДФН∙ + 7Н⁺ 

Пальмитиновая кислота (С_16:0) + 7 СО₂ + 14 НАДФ + 8 НSКоА + 6 Н₂О,

при этом 7 молекул малонил-КоА образуются из ацетил-КоА:

7 Ацетил-КоА + 7 СО₂ + 7 АТФ  7 Малонил-КоА + 7 АДФ + 7 Н₃РО₄ + 7 Н⁺

Образование малонил-КоА является очень важной реакцией в синтезе жирной кислоты. Малонил-КоА образуется в реакции карбоксилирования ацетил-КоА при участии ацетил-КоА карбоксилазы, содержащей в качестве простетической группы биотин. Этот фермент не входит в состав мультиферментоного комплекса синтазы жирной кислоты. Ацетиткарбоксилаза является полимером (молекулярная масса от 4 до 810⁶Да), состоящим из протомеров с молекулярной массой 230кДа. Это мультифункциональный аллостерический белок, содержащий связанный биотин, биотинкарбоксилазу, транскарбоксилазу и аллостерический центр, активной формой которого является полимер, а 230-кДа протомеры неактивны. Поэтому активность образования малонил-КоА определяется соотношением между двумя этими формами:

Неактивные протомеры  активный полимер

Пальмитоил-КоА – конечный продукт биосинтеза сдвигает соотношение в сторону неактивной формы, а цитрат, являясь аллостерическим активатором, сдвигает это соотношение в сторону активного полимера.

Рис 16. Механизм синтеза малонил-КоА

На первом этапе в реакци карбоксилирования бикарбонат активируется и образуется N-карбоксибиотин. На втором этапе происходит нуклеофильная атака N-карбоксибиотина карбонильной группой ацетил-КоА и в реакции транскарбоксилирования образуется малонил-КоА (рис. 16).

Синтез жирной кислоты у млекопитающих связан с мультиферментным комплексом, названным синтазой жирной кислоты. Этот комплекс представлен двумя идентичными мультифункциональными полипептидами. В каждом полипептиде выделено три домена, которые расположены в определенной последовательности (рис. ). Первый домен отвечает за связывание ацетил-КоА и малонил-КоА и соединение этих двух веществ. Этот домен включает ферменты: ацетилтрансферазу, малонилтрансферазу и ацетил-малонилсвязывающий фермент, который называют -кетоацилсинтаза. Второй домен, преимущественно, отвечает за восстановление промежуточного соединения, полученного в первом домене и содержит ацилпереносящий белок (АПБ), -кетоацилредуктазу и дегидратазу и еноил-АПБ-редуктазу. В третьем домене присутствует фермент тиоэстераза, которая освобождает образовавшуюся пальмитиновую кислоту, состоящую из 16 углеродных атомов.

3	Домен 1: Связывающий ацил и малонил и образующий -кетоацил 2 Домен 2: Восстановление интермедиатов первого домена Домен 3: Освобождение пальмитиновой кислоты 1

Рис. 17. Структура пальмитатсинтазного комплекса. Цифрами обозначены домены.

Механизм синтеза жирной кислоты

На первом этапе синтеза жирной кислоты происходит присоединение ацетил-КоА к остатку серина ацетилтрансферазы (рис…). В сходной реакции образуется промежуточный интермедиат между малонил-КоА и остатком серина малонилтрансферазы. Затем ацетильная группа от ацетилтрансферазы переносится на SH-группу ацилпереносящего белка (АПБ). На следующем этапе происходит перенос ацетильного остатка на SH-группу цистеина -кетоацилсинтазы (конденсирующего фермента). Свободная SH-группа ацилпереносящего белка атакует малонилтрансферазу и связывает малонильный остаток. Затем происходит конденсация малонильного и ацетильного остатков при участии -кетоацилсинтазы с отщеплеием карбонильной группы от малонила. Результатом реакции является образование -кетоацила, связанного с АПБ.

Рис. Ракции синтеза 3-кетоацилАПБ в пальмитатсинтазном комплексе

Затем ферменты второго домена участвуют в реакциях восстановления и дегидратации интермедианта -кетоацил-АПБ, которые заканчиваются образованием (бутирил-АПБ) ацил-АПБ.

Ацетоацетил-АПБ (-кетоацил-АПБ)

НАДФН⁺

-кетоацил-АПБ-редуктаза

НАДФ⁺

-гидроксибутирил-АПБ

-гидроксиацил-АПБ-дегидратаза

Н₂О

НАДФН⁺

Еноил-АПБ-редуктаза

НАДФ⁺

Бутирил-АПБ

После 7 циклов реакций

Н₂О пальмитоилтиоэстераза

Затем бутирильная группа переносится от АПБ к остатку цис-SH -кетоацилсинтазы. Дальнейшее удлинение на два углерода происходит путем присоединения малонил-КоА к остатку серина малонилтрансферазы, затем реакции конденсации и восстановления повторяются. Весь цикл повторяется 7 раз и заканчивается образованием пальмитоил-АПБ. В третьем домене пальмитоилэстераза гидролизует тиоэфирную связь в пальмитоил-АПБ и освобождается свободная пальмитиновая кислота выходит из пальмитатсинтазного комплекса.

Регуляция биосинтеза жирной кислоты

Контроль и регуляция синтеза жирных кислот, в известной мере, похожи на регуляцию реакций гликолиза, цитратного цикла, β-окисления жирных кислот. Основным метаболитом, участвующим в регуляции биосинтеза жирных кислот, является ацетил-КоА, поступающий из матрикса митохондрий в составе цитрата. Образующаяся из ацетил-КоА молекула малонил-КоА, ингибирует карнитинацилтрансферазу I и β-окисление жирной кислоты становится невозможным. С другой стороны, цитрат является аллостерическим активатором ацетил-КоАкарбоксилазы,а пальмитоил-КоА, стеаторил-КоА и арахидонил-КоА основными ингибиторами этого фермента.

Ацетил-КоАкарбоксилаза дефосфорилированная			Цитрат в малых количествах
			Ацетил-КоА в больших количествах
АТФ киназы АДФ		Н3РО4 протеинфосфатаза Н2О	(+) инсулин
Ацетил-КоАкарбоксилаза фосфорилированная			Цитрат в высоких количествах
			Ацетил-КоА в малых количествах
(Р) (Р) (Р) (Р)

6